Głos Pacjenta Onkologicznego Nr 3/2019 (36)

6 „Głos Pacjenta Onkologicznego” nr 3, czerwiec 2019 Projekt realizowany ze środków PFRON Temat numeru nia, grupa pozostałych chorych będzie wymagała leczenia w przyszłości, zaś reszta wymaga rozpoczęcia terapii już w chwili rozpoznania choroby. Rzad- ko (2–10% przypadków) dochodzi do przekształcenia przewlekłej białaczki limfocytowej w agresywnego chłonia- ka rozlanego z dużych komórek B lub chłoniaka Hodgkina (tzw. transfor- macja Richtera). Z uwagi na złe roko- wanie u takich pacjentów stosowane są inne schematy leczenia niż w przypad- ku przewlekłej białaczki limfocytowej. Czynniki rokownicze Istnieje wiele czynników rokowni- czychwprzewlekłej białaczce limfocyto- wej, określających stopień agresywności choroby. Podstawowym czynnikiem złego rokowania jest zaawansowanie choroby oraz obecność zmian gene- tycznych w szlaku przekazywania sy- gnału w komórce zależnego od białka p53. Do utraty prawidłowej funkcji p53 prowadzić mogą zmiany genetyczne, np. utrata fragmentu chromosomu 17 (delecja 17p) lub mutacje w genie TP53 , które prowadzą do powstawania nie- prawidłowej postaci białka. U chorych wcześniej nieleczonych taką sytuację stwierdza się w około 10% przypadków, natomiast w przypadkach opornych i nawrotowych postaci przewlekłej bia- łaczki limfocytowej odsetek ten wzrasta do 30–50%. Pacjenci z defektem szla- ku p53 należą do najgorzej rokującej grupy z uwagi na agresywny przebieg kliniczny oraz oporność choroby na le- czenie (immunochemioterapię). Stąd tak istotne są badania obecności wyżej wymienionych defektów genetycznych z zastosowaniem metod cytogenetycz- nych i molekularnych przed rozpoczę- ciem kolejnej linii terapii. Gdy istnieją wskazania do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej, przy jego wyborze poza oceną defektu białka p53 znaczenie ma również wiek pa- cjenta oraz współwystępowanie innych chorób, które warunkują możliwość za- stosowania odpowiednich schematów leczniczych. Głównym celem leczenia jest kontrolowanie choroby, a nie jej całkowite wyleczenie. Jedyną obec- nie opcją leczniczą pozwalająca na jej całkowite wyleczenie jest allogenicz- ne przeszczepienie szpiku kostnego, jednak z uwagi na zaawansowany wiek osób, u których stwierdza się chorobę oraz liczne powikłania związane z tą procedurą, kwalifikowani są do niej je- dynie młodzi chorzy z przewlekłą bia- łaczką limfocytową wysokiego ryzyka. Leczenie I linii Standardem w warunkach polskich jest leczenie oparte na immunoche- mioterapii, czyli połączeniu przeciw- ciała monoklonalnego skierowanego przeciwko białkomwystępującymna po- wierzchni nowotworowych limfocytów: anty-CD20 ( rytuksymab lub obinutuzu- mab ) z klasycznymi lekami cytostatycz- nymi. Z reguły podaje się 6 cykli leczenia wybranym schematem leczniczym, po którym dokonuje się oceny jego efektów. W pierwszej linii leczenia w przypad- ku chorych poniżej 65. r.ż. bez towa- rzyszących chorób, rekomendowanym schematem leczenia pierwszej linii jest schemat oparty o leki z grupy analo- gów puryn. U chorych powyżej 65. r.ż. lub młodszych z wywiadem częstych in- fekcji rozważyć należy leczenie pro- tokołem bendamustyna-rytuksymab z uwagi na niższą częstość powikłań infekcyjnych stwierdzanych w trakcie leczenia. U chorych starszych, obcią- żonych licznymi chorobami zaleca się stosowanie chlorambucylu w sko- jarzeniu z przeciwciałem anty-CD20 ( obinutuzumabem ) – leczenie to jest finansowane w ramach programu tera- peutycznego Ministerstwa Zdrowia. U pacjentów z obecnością defektów w szlaku białka p53 rekomendowana jest w I linii terapia jednym lekiem – ibrutynibem , oprócz schematów opartych o analogi puryn u chorych młodszych oraz skojarzonego leczenia chlorambucylem i przeciwciałem mo- noklonalnym anty-CD20. W przypad- ku braku możliwości zastosowania ibrutynibu , należy rozważyć leczenie schematem idelalizyb-rytuksymab . W odróżnieniu od immunochemiote- rapii leczenie powyższymi lekami do- stępnymi w formie doustnej prowadzi się przewlekle do czasu wystąpienia nie- tolerancji lub nieskuteczności leczenia. Niestety oba leki z grupy inhibitorów receptora B-komórkowego ( ibruty- nib oraz idelalizyb ) z racji wysokich kosztów terapii nie są obecnie refun- dowane w Polsce u chorych dotychczas nieleczonych. Leczenie w nawrocie i kolejnych liniach Wnawrocie choroby wwyborze terapii kolejnej linii leczenia istotne znaczenie ma obecność defektu białka p53. U cho- rych, u których stwierdza się obecność delecji 17p lub mutację genu TP53 można zastosować leczenie oparte na ibrutynibie do czasu jego nietoleran- cji lub progresji choroby. W pozosta- łej grupie chorych można powtórzyć immunochemioterapię lub kwalifiko- wać chorego do badania klinicznego z nowymi lekami. Warto zaznaczyć, że w przypadku nawrotu choroby w trak- cie leczenia ibrutynibem rokowanie jest wysoce niepomyślne, a immuno- chemioterapia jest z reguły nieskutecz- na. W tej grupie pacjentów leczeniem z wyboru jest terapia wenetoklaksem. Zarówno ibrutynib jak i wenetoklaks są obecnie refundowane wyłącznie w przypadku nawrotowej i opornej przewlekłej białaczki limfocytowej z obecnością defektu białka p53. Perspektywy leczenia Biorąc pod uwagę obecną sytuację chorych z przewlekłą białaczką lim- focytową w Polsce istotnym pro- blem jest zagwarantowanie leczenia ibrutynibem oraz wenetoklaksem również grupie pacjentów z nawroto- wą i oporną na immunochemiotera- pię chorobą, u których nie stwierdza się delecji 17p lub mutacji TP53 . Aktualnie w procesie refundacji jest terapia skojarzona wenetoklaksem w połączeniu z rytuksymabem w II li- nii leczenia dla pacjentów zarówno z, jak bez delecji 17p lub mutacji TP53 , która jak potwierdzają wyniki badania klinicznego MURANO, daje szansę na uzyskanie negatywizacji tzw. minimal- nej choroby resztkowej (czyli braku obecności komórek białaczkowych w krwi lub szpiku kostnym w badaniu immunofenotypowym) i po dwóch la- tach terapii zakończenia leczenia.