„Po pierwsze nie mamy armat” czyli diagnostyka molekularna w polskiej onkologii
2019-09-09
Stan diagnostyki molekularnej w polskiej onkologii był jednym z tematów IV Forum Pacjentów Onkologicznych. Przedstawiono oczekiwania i postulaty pacjentów oraz lekarzy w tym zakresie, które dotyczą zarówno dostępności, jak i jakości – konieczności standaryzacji – a także zmian prawnych i finansowych.
Znaczenie diagnostyki molekularnej w terapii nowotworów
Mój rak to bardzo rzadka choroba, która dotyczy niecałych 0,3% wszystkich zachorowań na nowotwory na świecie. Jak widać, nawet w tak trudnym przypadku badanie genetyczne skierowało mnie na zupełnie nowe drogi nadziei, przedstawiając mi trzy dostępne farmaceutyki oraz dwa badania kliniczne, które być może mogą mi pomóc[1] – pisze 37-letni Rafał Zawidzki chory na Adenoid Cystic Carcinoama (ACC) gruczołowo-torbielowatego raka, bardzo złośliwego, dającego przerzuty do wielu organów. Rafał skorzystał z pomocy działającego od niedawna w Polsce profesjonalnego i niestety bardzo drogiego niemieckiego serwisu terapii spersonalizowanej[2]. Historia Rafała uświadamia nam, jak bardzo potrzebna jest diagnostyka molekularna w leczeniu chorych onkologicznie. Obecnie, aby właściwie zdiagnozować pacjenta onkologicznego w wielu przypadkach trzeba zajrzeć w głąb komórek, aby określić mutacje genów.
Jeszcze trzy dekady temu leczono objawy, ale nie znano patogenezy różnych rodzajów raka[3]. Współcześnie wiemy, że jedną z przyczyn nowotworów jest powstawanie nieprawidłowych genów, czyli zmian genetycznych. Potrafimy już tworzyć skuteczne, precyzyjnie działające terapie spersonalizowane leczące chorych na określone rodzaje raka. Problem jest w tym, że zarówno diagnoza molekularna nowotworu, jak i nowoczesna terapia jest bardzo złożona, a co za tym idzie droga. Za tą nową sytuacją medyczną nie nadąża nasz system opieki zdrowotnej.
Dostępność do diagnostyki molekularnej w Polsce
Problemy związane z dostępnością do diagnostyki molekularnej chorych na nowotwory w Polsce dotyczą zarówno zbyt małej liczby patomorfologów, jak i właściwego sytemu prowadzenia i finansowania tych badań, w tym ich refundacji przez NFZ.
Liczba patomorfologów w Polsce jest zbyt mała wobec potrzeb – współczesna diagnostyka patomorfologiczna jest bardzo złożona, ponieważ obejmuje ocenę morfologiczną oraz molekularną. Patomorfolodzy powinni być współuczestnikiem badań genetycznych i molekularnych, a raporty powinny obejmować wszystkie czynniki niezbędne dla rozpoczęcia prawidłowego leczenia. Należy wszelkimi sposobami wzmocnić możliwości polskiej patomorfologii. Konieczne jest również stworzenie prawidłowego systemu prowadzenia badań molekularnych chorych na nowotwory (…) oraz właściwego finansowania[4] – uważa prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski, Krajowy Konsultant w dziedzinie Onkologii Klinicznej. Obecnie w Polsce praktykuje 360 patomorfologów, a powinno ich być około 500. Pracują oni często w kilku placówkach, są przemęczeni i źle wynagradzani. Problemem jest też niewielka liczba studentów wybierających tę specjalizację, aktualnie w trakcie specjalizacji jest 70 osób. Średni wiek patomorfologa w Polsce to aż 60 lat. Z kolei brak możliwości zatrudnienia patmorfologa, ma wpływ na dotrzymanie standardów stawianych ośrodkom onkologicznym.
Jak wygląda polska rzeczywistość diagnostyki molekularnej, opisuje na przykładzie badań genetycznych w odniesieniu do niedrobnokomórkowego raka płuca prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk z Lubelskiego Uniwersytetu Medycznego – Niestety NFZ nie refunduje badań genetycznych, podobnie jak badań patomorfologicznych.(…) Mimo tej niekorzystnej sytuacji prawnej większość chorych wymagających diagnostyki genetycznej ma dostęp do tego rodzaju badań. Najczęściej procedura przeprowadzenia badania genetycznego odbywa się na zlecenie lekarza onkologa lub pulmonologa, który widzi możliwość zastosowania leczenia ukierunkowanego molekularnie (…). Po przekazaniu materiału do badania genetycznego przez lekarza leczącego chorego lub patomorfologa, zostają przeprowadzone testy molekularne, których wykonanie nie powinno zająć więcej czasu niż 5–10 dni. W pewnych sytuacjach (np. przy wykorzystaniu technik telepatomorfologicznych) czas ten może być skrócony do 3 dni roboczych[5].
Jak na polskie możliwości, jest to sytuacja bardzo dobra, można powiedzieć na światowym poziomie (przy wykorzystaniu technik telepatomorfologicznych), ale ile laboratoriów w Polsce tak pracuje?
Problem zbyt małej dostępności do badań genetycznych zauważają nie tylko lekarze, ale nawet politycy. W debacie nad Sprawozdaniem z realizacji Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych, przedstawionym 12 września 2014 roku w trakcie posiedzenia sejmowej komisji zdrowia, poseł Czesław Hoc (PiS) wskazał na konieczność refundacji badań genetycznych w kontekście obniżania zachorowalności i wczesnego wykrywania raka[6].
Problem jakości i certyfikacji badań molekularnych w Polsce
Po przeprowadzeniu wywiadu Profesor powiedział, że podejrzewa niedrobnokomórkowego raka płuc z dodatnią mutacją w genie ALK. Oczywiście wcześniej próbki węzłów badane były też pod kątem mutacji w tym genie, ale wszystkie wyniki były negatywne (…). Próbka została wysłana do zbadania do niemieckiego laboratorium (...). W sierpniu 2013 roku otrzymaliśmy wynik z Niemiec – pozytywny. Od profesora Dziadziuszko dowiedzieliśmy się, że dzięki temu jest możliwość terapii inhibitorem ALK. Profesor obiecał pomóc w jej przeprowadzeniu i dotrzymał słowa. Terapia dała natychmiastowe efekty, minęły wszystkie odczuwane dolegliwości. Bóle kości przestałam odczuwać w ciągu 2 tygodni. Czułam ogromną radość[7] – to fragment historii Basi, który niech będzie przyczynkiem do rozważań na temat kolejnego problemu – jakości badań molekularnych w Polsce w zakresie onkologii.
We Francji działa regionalny system certyfikowanych laboratoriów diagnostyki molekularnej. Na podstawie przeprowadzonych przez nie badań genetycznych wdraża się u pacjentów onkologicznych możliwie najlepsze dostępne leczenie celowane. Jest to korzystne zarówno dla pacjenta, którego organizm nie jest osłabiony skutkami ubocznymi wyczerpującej chemioterapii, jak i dla systemu. Koszty wprowadzenia od razu terapii spersonalizowanej są niższe niż leczenie najpierw chemioterapeutykami, a później lekami celowanymi. Poza tym wiadomo, że w terapii nowotworów trzeba zacząć od podania najefektywniej działających leków w pierwszej linii. Ten model leczenia jest najbardziej skuteczny, nie zaś odwrotne postępowanie – zaczynanie leczenia od często słabo działającej terapeutycznie, za to wyniszczającej chemioterapii, jak to jest w większości obowiązujących u nas standardów.
W Polsce też mamy sieć wojewódzkich laboratoriów diagnostyki molekularnej, ale ocena ich działalności przeprowadzona przez organizacje pacjentów onkologicznych jest jednoznacznie miażdżąca – Obecny stan diagnostyki genetycznej w onkologii opiera się w dużej mierze na podwykonawstwie prowadzonym dla szpitali posiadających umowy z NFZ na realizację świadczeń zdrowotnych. Implikacją takiego stanu jest to, że na bazie wyniku badania przeprowadzonego w laboratorium diagnostyki genetycznej nie posiadającym żadnych akredytacji i weryfikacji przez nadzór merytoryczny, lekarz podejmuje decyzję o dalszym postępowaniu z chorym.
Wniosek z tej oceny, jak i z postulatów organizacji pacjentów do NPZChN na lata 2016–2025 jest następujący: Wobec braku procesu certyfikacji laboratoriów, braku realnego monitorowania oraz nadzoru testów wykorzystywanych w takich laboratoriach rekomendujemy powołanie centralnego ośrodka onkologicznego diagnostyki genetycznej, którego funkcjonowanie może zoptymalizować proces kwalifikacji chorych do terapii oraz poprawić wyniki leczenia[8].
Stanowisko pacjentów popiera Krajowy Konsultant w dziedzinie onkologii Klinicznej, prof. Maciej Krzakowski – Konieczne jest również stworzenie prawidłowego systemu prowadzenia badań molekularnych chorych na nowotwory (…). W pojęciu prawidłowości systemu mieści się zapewnienie odpowiedniej jakości wykonywania badań oraz właściwego finansowania[9].
Diagnostyka genetyczna w profilaktyce nowotworów
Diagnostyka molekularna w onkologii, to nie tylko określanie mutacji genu u pacjenta w celu wdrożenia leczenia nowoczesną terapią, to przede wszystkim profilaktyka i prewencja chorób nowotworowych. Co w Polsce robi się w tym zakresie?
Otóż mamy – Program Opieki nad Rodzinami Wysokiego Dziedzicznie Uwarunkowanego Ryzyka Zachorowania na Nowotwory Złośliwe koordynowany przez Ministerstwo Zdrowia w ramach Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych. Niestety dotyczy on tylko dwóch modułów.
Moduł pierwszy obejmuje grupę kobiet zagrożonych rakiem piersi, które mają mutację w genie BRCA1, BRCA2. Powinny one zachować szczególną czujność onkologiczną. Ocenia się, że od 10 do 20% zachorowań na raka piersi to osoby z mutacją w genach BRCA1 i BRCA2. W Polsce, według niektórych szacunków, około 100 000 kobiet ma mutacje w genach BRCA1 i BRCA2. Około 20% zachorowań na raka jajnika dotyka nosicielek tych mutacji. Od 10 do 15% przypadków tego najczęstszego u kobiet nowotworu ma postać rodzinną. Podstawą do wyłonienia pacjentek z grupy wysokiego ryzyka dziedzicznie uwarunkowanego raka piersi i jajnika jest wywiad rodzinny. Ustala się w nim występowanie nowotworu w rodzinie i wiek zachorowania. Wywiad obejmuje krewnych I i II stopnia. W zakresie diagnostyki molekularnej raka piersi możemy się pochwalić ośrodkiem o światowej randze, jakim jest Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych Pomorskiego Uniwersytetu w Szczecinie, którym kieruje prof. dr hab. n. med. Jan Lubiński. Ostatnie osiągnięcie tej placówki, o którym już jest głośno, to wyodrębnienie dwóch nowych mutacji genu raka piersi RECQL oraz PALB2. Już na tym przykładzie widać, jak dynamicznie rozwija się obecnie medycyna molekularna, dając nadzieję chorym.
Moduł drugi bezpłatnych testów genetycznych wykonywanych w ramach Programu Opieki Nad Rodzinami Wysokiego Dziedzicznie Uwarunkowanego Ryzyka Zachorowania na Nowotwory Złośliwe, dotyczy osób z podejrzeniem dziedzicznego raka jelita grubego. Jest to: zespół Lyncha I – występowanie tylko raka jelita grubego oraz zespół Lyncha II – występowanie raka okrężnicy oraz innych m.in. raka trzonu macicy, piersi, żołądka, jelita cienkiego, wątroby, dróg żółciowych oraz dróg moczowych, a także chłoniaków.
Program Opieki nad Rodzinami Wysokiego Dziedzicznie Uwarunkowanego Ryzyka Zachorowania na Nowotwory jest realizowany przez specjalistyczne poradnie genetyczne działające w całej Polsce. Placówki te w ramach świadczeń NFZ zapewniają bezpłatną konsultację pacjentów z podejrzeniem dziedzicznej predyspozycji do zachorowania na nowotwory złośliwe, na podstawie skierowań lekarskich wystawionych przez lekarzy onkologów lub lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Wskazania do konsultacji genetycznej mają przede wszystkim osoby, u których rozpoznano raka w młodym wieku, z obciążonymi wywiadami rodzinnymi w kierunku nowotworów złośliwych. U zdrowych osób konsultacja genetyczna jest uzasadniona, gdy jest znana mutacja markerowa, odpowiedzialna za zachorowania na nowotwory złośliwe w rodzinie[10].
Pisząc o dziedzicznie uwarunkowanych nowotworach trzeba wspomnieć o związanych z nimi problemach społeczno-obyczajowych. W wielu, głównie małych środowiskach, rak nadal jest tematem tabu, o który się nie mówi. Ogromną rolę w zakresie pokonywania wstydu, jak i edukacji na temat chorób nowotworowych odgrywają organizacje pacjentów. Nikt lepiej niż pacjent, który przeszedł doświadczenie choroby, nie przekaże innym wiedzy o niej, ostrzeże przed ryzykiem zachorowania, zachęci do działań profilaktycznych, w tym wykonania testów molekularnych.
Diagnostyka molekularna w przypadku nowotworów rzadkich
NFZ nie refunduje badań genetycznych, czy choćby konsultacji w tym zakresie u pacjentów z zachorowaniem na inne rodzajów nowotworów, u których w przypadku wykrycia określonej mutacji można zastosować leczenie celowane, jak np. w czerniaku w zaawansowanym, przerzutowym stadium, gdzie przy obecności mutacji BRAF, od 2013 roku chorzy mają dostęp do leczenia wemurafenibem. Innym przykładem jest niedrobnokomórkwy rak płuca, gdzie mutacje aktywujące genu EGFR oraz rearanżacje genu ALK, sygnalizują wrażliwość nowotworu na nowoczesne leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej genu EGFR (TKI EGFR) (erlotynib, gefitynib, afatynib) lub inhibitor kinazy tyrozynowej genu ALK (kryzotynib).
Refundacja badania gentycznego w kierunku mutacji w genach BRCA1, BRCA2 jest niewątpliwą zasługą Amazonek, które jako największa i najbardziej skutecznie działająca organizacja pacjentów z nowotworami, wywalczyły dla polskich kobiet dostęp do bezpłatnego wykonywania tego badania przy określonych wskazaniach. Takich możliwości nacisku na decydentów nie ma niestety większość grup pacjentów onkologicznych. Dotyczy to zwłaszcza liczących niewiele osób grup chorych na nowotwory rzadkie, które często nie są zorganizowane w fundacje czy stowarzyszenia. W przypadku tych pacjentów droga do diagnozy jest zwykle trudna, zbyt długa i kosztowna. Pamiętajmy, że tych grup chorych będzie przybywać w miarę rozpoznawania nowych mutacji genów.
W tej chwili trwają dyskusje o sensowności szybkiej terapii onkologicznej, dzięki której pacjent będzie miał postawioną diagnozę w ciągu 9 tygodni. W moim przypadku od pierwszych objawów choroby w kwietniu 2010 roku, z którymi zgłosiłam się do lekarza, do postawienia w marcu 2011 roku diagnozy – ziarnica złośliwa (chłoniak Hodgkina) minął aż rok. W tym czasie guz w śródpiersiu rósł[10] – pisze Marzena Erm (27 lat). Przez prawie rok walczyła ze świądem, alergią, nerwicą, nie dającym się wyleczyć przeziębieniem, przeszła kilka badań diagnostycznych, a w jej przypadku zdaniem prof. dr hab. n. med. Jerzego Hołowieckiego z Centrum Onkologii w Gliwicach – Biopsja igłowa nie dostarcza materiału wystarczającego do dokładnego rozpoznania i niepotrzebnie wydłuża czas do rozpoznania. W różnicowaniu z innymi chłoniakami istotne są badana immunohistochemiczne (...)[11].
Podobnie, jak u Marzeny wyglądało postawienie diagnozy u Rafała, Basi i Pani Jadwigi Szuster, których historie przedstawiliśmy w „Głosie Pacjenta Onkologicznego” nr 2/20115. Chorzy z nowotworami rzadkimi czasami przez wiele miesięcy, a nawet lat zmagają się ze skutkami nierozpoznanej lub źle zdiagnozowanej choroby. Jak pisze Pani Janina żyją dzięki swojemu uporowi i dobremu lekarzowi lub jak Rafał czy Marzena stają się managerami własnego losu. Dzięki wsparciu przyjaciół, rodziny, znajomych – a także zupełnie nieznanych, ale życzliwych ludzi – gromadzą pieniądze na leczenie z wykorzystaniem nowoczesnych terapii celowanych, których podstawą jest diagnostyka molekularna. To grupy pacjentów niewidzialnych dla systemu, o których nie dbają decydenci i mogą jedynie liczyć na pomoc organizacji pacjentów, takich jak PKPO, prowadzącą programy wspierające tych chorych: „Pacjent Wykluczony” i „Życie to nie statystyka”. Ich głos jest zbyt słaby, by dodarł do osób odpowiedzialnych za zdrowie w naszym kraju. Problemy tych pacjentów pomogłoby rozwiązać uruchomienie bezpłatnego serwisu zajmującego się wyszukiwaniem i doborem terapii celowanych.
Zdaniem dr Janusza Kocika, dyrektora Wojskowego Instytutu Higieny i Epidemiologii – z zastosowania wielogenowej diagnostyki molekularnej oraz rozwiązań bioinformatycznych potencjalnie mogą skorzystać ci pacjenci, u których niewiele wiadomo na temat dostępnych opcji leczenia, czyli osoby z tak zwanymi „sierocymi” (rzadko występującymi) nowotworami. Inny profil beneficjenta to pacjent, który został przeleczony wszystkimi dostępnymi metodami o udokumentowanej wiarygodności i cały czas jest w stanie i ma wolę, żeby leczyć się dalej. Informacja może wnieść do procesu decyzyjnego nową jakość, gdy istnieje wiele opcji leczenia farmakologicznego, a tę spersonalizowaną wybiera się dostosowując ją do stanu pacjenta, chorób współistniejących i spodziewanych objawów bocznych, a także – niestety – do sytuacji socjoekonomicznej[12].
Znaczenie diagnostyki molekularnej dla skuteczności leczenia pacjentów z nowotworami
Niewątpliwe jest znaczenie wspomnianych badań, ponieważ zastosowanie leczenia dostosowanego do charakterystyki genetycznej jest bardziej skuteczne i zmniejsza odsetek nieprawidłowo leczonych chorych – stwierdza prof. Maciej Krzakowski[14]. Ta wypowiedź porusza jeszcze jeden aspekt leczenia pacjentów z chorobami nowotworowymi w Polsce, który stał się ostatnio tematem debaty zorganizowanej przez fundację Alivia – mała dostępność do nowoczesnych terapii i związany z tym niski odsetek 5-letnich przeżyć od diagnozy. Pod względem skuteczności leczenia chorych na nowotwory jesteśmy na jednym z ostatnich miejsc w Europie, a bez usystematyzowania sytuacji diagnostyki molekularnej w polskiej onkologii, nie mamy szans na wprowadzenie terapii celowanych. Między innymi dostępność do tego leczenia podnosi do blisko 70% liczbę pacjentów onkologicznych z 5-letnimi przeżyciem w Europie Zachodniej, wobec zaledwie 47% przeżycia pięcioletniego chorych na nowotwory w Polsce. Czy możemy się na to zgodzić?
Coraz bardziej oczywisty jest fakt, że nie ma jednego uniwersalnego leku na raka, ale ważne jest to, iż potrafimy tworzyć efektywne, precyzyjnie działające terapie celowane w określone mutacje genów, które są przyczyną nowotworów. Jednak, żeby można było je zastosować trzeba najpierw przeprowadzić badanie predykcyjne, kwalifikujące pacjenta do odpowiedniego leczenia. Do tego brakuje nam patologów, certyfikacji, ustaleń prawnych i finansowych rozwiązań, a także centralnego ośrodka onkologicznego diagnostyki genetycznej. Konieczne jest także współdziałanie w tym zakresie wszystkich zainteresowanych stron: pacjentów, lekarzy onkologów, patomorfologów i decydentów, a także wsparcie polityków. Aby skutecznie leczyć pacjentów z nowotworami w Polsce za pomocą nowoczesnych terapii musimy najpierw stworzyć jej podstawy, czyli właściwie działający system onkologicznej diagnostyki molekularnej.
Aktualna sytuacja w polskiej onkologii w tym zakresie wygląda jak w znanej anegdocie o Napoleonie, na którego cześć nie oddano salw powitalnych w pewnym miasteczku, bo jak tłumaczył się miejscowy burmistrz:
Powodów jest ze dwadzieścia. Po pierwsze nie mamy armat. Dziękuję – odpowiedział cesarz – pierwszy wystarczy.
Powodów jest ze dwadzieścia. Po pierwsze nie mamy armat. Dziękuję – odpowiedział cesarz – pierwszy wystarczy.
Aleksandra Rudnicka
Tekst w całości jest dostępny na portalach:
amazonki.net, zwrotnikraka.pl
1. Zawidzki W nas siła, Głos Pacjenta Onkologicznego, nr 2/2015, s.12
2. ONKOMPASS serwis poświęcony terapii spersonalizowanej już w Polsce! Głos Pacjenta Onkologicznego, nr 8/2014, s. 18
3. Hasło: Nowotwór, Encyklopedia Powszechna, PWN , Warszawa 1985.
4. M. Krzakowski Skuteczność terapii celowanej w raku jelita grubego, Głos Pacjenta Onkologicznego, nr 1/2015, s.10
5. P. Krawczyk, Terapie celowane w NSCLC, Głos Pacjenta Onkologicznego, nr 2/2015, s.9
6. Sprawozdanie Stenograficzne z 74 posiedzenia Sejmu Rzeczpospolitej Polskiej w dniu 12 września 2014 r.
7. Pacjentka Basia Z chorobą nie mogę się pogodzić, Głos Pacjenta Onkologicznego, nr 2/2015, s.14.
8. Raport Obywatelskiego Porozumienia na rzecz Onkologii, Analiza realizacji NPZChN oraz proponowane kierunki zmian, 2014.
9. Badania molekularne http://coi.pl/?go=content&contentID=32.
10. M. Erm Czy rozważanie ludzkiego życia w kategoriach ekonomicznej opłacalności jest etyczne? Głos Pacjenta Onkologicznego, nr 2/2015, s.11
11. J. Hołowiecki Chłoniak Hodgkina, Głos Pacjenta Onkologicznego nr 2/2015, s. 5
12. Informacja prasowa z konferencji: Oncompass Medicine Expert Meeting 2015th
GPO 3/2015
Autor tekstu:
