Rola patomorfologii w diagnostyce onkologicznej
2019-10-01
Dr n. med. Krzysztof Bardadin, specjalista patomorfolog z 45-letnim stażem pracy, Sekretarz Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Patomorfologów, odpowiada na pytania dotyczące znaczenia badań patomorfologicznych w terapii onkologicznej.
Właściwa diagnoza to podstawa dobrego leczenia. Jaka jest rola patomorfologii w diagnostyce chorób nowotworowych?
Zacznę od stwierdzenia, które być może zaskoczy niektórych, otóż pakiet onkologiczny, niezależnie od tego, kto i co o nim sądzi, pozwolił zrozumieć, jak ważna jest rola patomorfologii w diagnostyce nowotworów i jak wiele jeszcze mamy do zrobienia w tej dziedzinie. To między innymi dzięki pakietowi zrozumieliśmy, jak ważna jest decyzyjna diagnoza w odniesieniu do nowotworów, jak ważne jest pobranie wycinka tkanki czy próbki krwi do badania i jego właściwa interpretacja. Często, kiedy pacjent przychodzi do lekarza pierwszego kontaktu i skarży się na przykład na bóle brzucha, wzdęcia, ma jakieś nieokreślone objawy, lekarz na ich podstawie diagnozuje chorobę przewodu pokarmowego, ale dopóki specjalista nie wykona gastroskopii, nie pobierze wycinka, nie wiadomo, czy to jest nowotwór, czy nienowotworowa choroba żołądka lub jelit. Dopiero po pobraniu wycinka i rozpoznaniu przez patomorfologa lekarz ma diagnozę i w wypadku nowotworu pacjent natychmiast jest kierowany na szybką ścieżkę terapii onkologicznej. Dzięki badaniu patomorfologicznemu przed operacją można postawić diagnozę, często określić stopnień zaawansowania choroby. To pokazuje, że pakiet onkologiczny bez sprawnego funkcjonowania diagnostyki patomorfologicznej nie spełni swego głównego zadania – wdrożenia pacjenta do pilnego leczenia. Czy to będzie rak piersi, płuc, jelita grubego, czy innego narządu, każdy klinicysta będzie dążył do tego, by na postawie oceny patomorfologicznej móc postawić ostateczną diagnozę.
Jak zmieniała się patomorfologia na przestrzeni lat i z czym to było związane?
Patomorfologia jest bardzo starą dziedziną medycyny liczącą kilkaset lat. Już od starożytności ludzi interesowała budowa narządów i tkanek. Patomorfologia w nowoczesnym ujęciu zaczęła się w XIX wieku, kiedy najważniejszą rzeczą było konfrontowanie obrazu sekcyjnego z postawioną wcześniej, przed zgonem pacjenta, diagnozą. Oczywiście lekarze domyślali się, co było przyczyną śmierci, ale dopiero obraz autopsyjny dawał im pewność, czyli mieli rację czy nie. Choć diagnoza post mortem była spóźniona, to zawierała ogromny bagaż edukacyjny i dzięki niej lekarze zdobywali doświadczenie. Z czasem zaczęto prowadzić badania zażyciowe tkanek (tzw. „biopsyjne”), choć rozpoznania były bardzo różne, bo nie było powszechnie obowiązujących klasyfikacji chorób. Wyraźny postęp nastąpił w II połowie XX wieku, kiedy rozwinęła się diagnostyka biopsyjna, a na podstawie badań patomorfologicznych zaczęto tworzyć międzynarodowe klasyfikacje chorób i wprowadzać standardy diagnostyczne. Już nie tylko objawy były podstawą do nazwania i zdiagnozowania przypadku, ale i jego analiza patomorfologiczna. Wtedy okazało się, że techniki nie nadążają za możliwościami diagnostycznymi patomorfologii – nie było np. endoskopów giętych, a pobranie wycinka często związane było z zabiegiem operacyjnym (tzw. laparotomia zwiadowcza, zabieg 50 lat temu powszechny, obecnie wykonywany niezwykle rzadko). W latach 80. minionego wieku na wiedzę o morfologii nałożył się rozwój technologii, przede wszystkim endoskopowych i radiologicznych.
Pojawienie się nowych technik diagnozowania i nowych odkryć w zakresie onkologii pozwoliło na wyłonienie takich działów jak diagnostyka histopatologiczna, a ostatnio diagnostyka molekularna. Jaki jest podział zadań pomiędzy patomorfologiem a biologiem molekularnym w diagnostyce nowotworów?
To są dwie rzeczy nakładające się na siebie. Diagnostyka mikroskopowa, patomorfologia będzie jeszcze długie lata podstawą badań diagnostycznych. Natomiast biologia molekularna jest niezwykle cennym uzupełnieniem. Dlaczego? Ponieważ biolog molekularny nie ma uprawnień do postawienia diagnozy raka jako takiego. On oczekuje, że to patomorfolog, posługując się swoją wiedzą i doświadczeniem wybierze ten fragment tkanki, który zaświadczy, że mamy do czynienia z nowotworem. Oczywiście wynik badania biologii molekularnej oznaczający mutację genu, przekłada się z kolei na możliwość zastosowania nowoczesnego leczenia celowanego. Klasycznym przykładem takiej wzajemnej współpracy, uzupełniania kompetencji jest diagnoza raka piersi. Podstawą terapii jest analiza histopatologiczna tkanki. Większość badań w tym zakresie wykonuje histopatolog na podstawie materiału pobranego w czasie biopsji gruboigłowej. Jest taka szara strefa, taki obszar badań, gdzie patomorfolog nie może w sposób jednoznaczny określić podtypu raka piersi, czy mamy do czynienia z HER2-dodatnim czy HER2-ujemnym. Tu jest już potrzebne badanie molekularne z zastosowaniem metody FISH lub CISH. Tak więc, nie można powiedzieć, że biologia molekularna jest samodzielną nauką w sensie diagnozowania pacjenta, bo ona dopełnia, precyzuje diagnozę ostateczną, głównie pod kątem decyzji terapeutycznych.
Postęp, jaki dokonał się we współczesnej patomorfologii doskonale widać na przykładzie raka nerki. Jakie wyróżniamy główne typy raka nerki i jaka jest specyfika tego nowotworu z doświadczenia patomorfologa?
W II połowie XIX wieku ogromną większość guzów nerek diagnozowano jako raka z komórek jasnych. Jeszcze na przełomie lat 60. i 70. ubiegłego wieku wyróżniano tylko dwa typy raka nerki: jasno- i kwasochłonny z komórek ziarnistych. Oba rokowały źle, głównie z powodu bardzo znacznego zaawansowania choroby. Nie było bowiem ultrasonografów i pacjent najczęściej zgłaszał się z guzem, który sam wyczuwał przez powłoki brzuszne. W tych czasach operacja raka nerki oznaczała dla chirurga heroiczne zadanie. Był to guz w zaawansowanym stadium, miał ogromne rozmiary, zajmował nawet 90% miąższu samej nerki. Naciekał na nadnercza, przeponę, płuca. Usuwaną podczas takiej operacji nerkę z guzem przynoszono mi do zbadania w naczyniu o rozmiarach wiadra. Dzisiaj wiemy, że wielkość i lokalizacja guza nerki ma kluczowe znaczenie dla leczenia. Posiadamy doskonałe aparaty USG, które pozwalają wykryć nawet guzy małej wielkości (1–2 cm). Szkoda, że dysponując tak znakomitą technologią, nie wykonuje się większej ilości tych badań, które są tak przydatne we wczesnym wykryciu nowotworu nerki. Na przestrzeni lat – miedzy innymi dzięki badaniom patomorfologicznym – zauważono specyficzne dwie cechy raka nerki. Pierwsza z nich to tropizm, czyli szczególna tendencja do wrastania raka do żyły nerkowej. Jest to bardzo groźne, bo daje za pomocą naczyń krwionośnych przerzuty do innych narządów. Bywa i tak, że diagnoza raka nerki jest stawiana z wyciętego guza skóry, którego szybki wzrost obserwował pacjent od kilku tygodni lub miesięcy. Druga cecha, to bardzo długi czas powtórnego ujawnienia się choroby w postaci przerzutów. W przypadku raka jasnokomórkowego nerki nie możemy mówić, tak jak w przypadku innych nowotworów, o 10-letnim okresie wyleczenia, który niejako gwarantuje, że nie nastąpi nawrót choroby. W nowotworze tego narządu nie możemy mieć pewności nawet po 10 latach, że nie da on przerzutów. W mojej praktyce zdarzały się przypadki przerzutów u pacjentów będących nawet 20 lat po operacji i to w bardzo odległych od nerki narządach.
Jakie obecnie wyróżniamy typy raka nerki?
Według klasyfikacji WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) wyróżniamy na dzień dzisiejszy 53 typy raka nerki, a dodając do tego chłoniaki doliczmy się około 100 typów nowotworów tego narządu. Około 50% zachorowań na nowotwory nerek to rak jasnokomórkowy, rozpoznawany najczęściej z przerzutów w najbardziej dziwne miejsca, nawet do oczu. Jest to rak występujący w dwóch podtypach: sporadycznym, uwarunkowanym genetycznie z mutacją genu VHL i w 15% przypadków jako rak dziedziczony rodzinnie. Bardzo rzadki, występujący w 1% przypadków jest rak z cewek zbiorczych, nazywany też rakiem Belliniego. Jest to typ raka nerki rozpoznawany w 99% już w postaci uogólnionej choroby całego organizmu, najczęściej jest nieoperacyjny i chory z tym typem przeżywa po diagnozie kilka miesięcy. Poza tym częste są już nie tak groźne 4 typy raka nie wykazujące tropizmu do naczyń i rzadko dające przerzuty: jasnokomórkowy wielotorbielowaty (5%), brodawkowaty (20%), chromofobny (5%) i śluzowo-wrzecinowatokomórkowy.
Wyróżniamy też 3 łagodne guzy nerek: onkocytoma, angiomyolipoma i guzy metanefryczne.
Biopsja gruboigłowa jest stosowana zarówno w diagnostyce raka stercza jak i piersi. Jaka jest jej rola w diagnostyce np. raka piersi?
Biopsja gruboigłowa to badanie, które podobnie jak endoskopia raka jelita pozwala na postawienie pierwszej diagnozy. Pacjentka, która wyczuje w piersi guz idzie do placówki, gdzie leczone są tego typu nowotwory, po badaniu palpacyjnym i po wykonaniu mammografii lub USG uzyskuje wstępną diagnozę, która jest „bardzo prawdopodobna” lub wręcz pewna. Po co wykonujemy więc jeszcze biopsję gruboigłową? Ponieważ dzięki materiałowi pobranemu w trakcie tego badania jesteśmy w stanie określić podtyp raka oraz status hormonalny nowotworu. Kiedy receptory hormonalne dla estrogenów (ER) i progestagenu (PgR) są „dodanie” lub „ujemne” (co określamy w liczbach lub procentach wybarwienia komórek) mamy do czynienia odpowiednio z hormonozależnym lub hormononiezależnym typem raka. To decyduje o tym, czy pacjentka zostanie poddana hormonoterapii czy nie. Poza tym określamy stopień ekspresji/aktywności w komórkach receptorów HER2. Jeśli zamyka się on w liczbach od 0 do 1+, oznacza to, że jest rak piersi HER2-ujemny. Jeśli otrzymujemy wynik 2+, nie mamy jednoznacznej odpowiedzi, co do stopnia ekspresji receptorów HER 2 i jak już mówiłem o tym wcześniej, aby ostatecznie wyjaśnić sytuację sięgamy po metodę FISH lub CISH. Wynik 3+ oznacza nadmierną ekspresję receptorów HER2 i jednoznaczną diagnozę typu raka HER2-dodatniego, co oznacza terapię anty-HER2 np. przeciwciałami monoklonalnymi. Krzyżowanie się tych dwóch typów raka określanych na podstawie obecności receptorów hormonalnych i stopnia ekspresji receptorów HER2 daje kolejne 4 podtypy raka piersi, wymagające określonej terapii. Trzeci element mówiący o biologii nowotworu piersi, który określamy podczas biopsji gruboigłowej, to indeks mitotyczny, czyli wskaźnik proliferacji (namnażania) komórek. Wszystkie te elementy klinicysta uwzględnia przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych – czy operacja, chemioterapia, hormonoterapia, terapia anty-HER2, stosowane jednocześnie czy w określonej kolejności. Dlatego pacjentki w trosce o prawidłowe leczenie powinny domagać się wykonania biopsji grubigłowej. W ogóle pacjenci, organizacje pacjencie powinny dążyć do ustalenia standardów diagnostyki i terapii. Trzeba jasno powiedzieć, że towarzystwa onkologiczne takie standardy mają, jednak dla NFZ i MZ to już nie jest takie oczywiste. Pacjent, który mógłyby np. na stronie MZ dowiedzieć się, jakie standardowe postępowanie diagnostyczne i leczenie jest wymagane w jego chorobie, powinien domagać się zachowania tych procedur od świadczeniodawców.
Czy biopsja gruboigłowa ma także znaczenie dla określenia typu wykonywanego zabiegu raka piersi – mastektomia, czy operacja oszczędzająca?
Tak, obok mammografii i innych badań. Badania śródoperacyjne dawno temu były regułą. Wykonywano je prawie podczas każdej operacji raka piersi. Kobieta kładła się na stół i uprzedzaną ją: Albo obudzi się Pani z piersią, albo bez niej. Nic nie było wiadomo przed operacją. Obecnie 90% operowanych kobiet, wie przed zabiegiem, co je czeka. Czy mastektomia czy operacja oszczędzająca. Wykonywanie badań śródoperacyjnych w celu postawienia diagnozy raka piersi, to jest przestarzała metoda. Pacjentka chora na raka piersi w Polsce, w XXI wieku ma postawioną diagnozę przed operacją, nie musi przeżywać traumy właśnie między innymi dzięki badaniu patomorfologicznemu materiału pobranego w czasie biopsji. Natomiast dalej istnieje około 10% bardzo trudnych, złożonych przypadków, które wymagają pobrania wycinka i przeprowadzenia badania w trakcie operacji, lecz dotyczy to głównie pacjentek u których biopsja gruboigłowa nie przyniosła pewnej diagnozy.
Nasze oszczędnościowe procedury sprawiają, że lekarze wymagają od patomorfologa określenia jednego dominującego typu nowotworu, choć dzisiaj wiemy, że może być ich w obrębie jednego guza więcej. Czy jest według Pana właściwe podejście z punktu widzenia diagnostyki i leczenia?
To jest niezmiernie ważny temat. Jak wiemy z własnych doświadczeń i najnowszej wiedzy, jaką daje biologia molekularna, nowotwór rozwija się nierównomiernie. Są komórki guza, które mają charakter progresywny, odpowiadają za przerzuty, a obok nich są klony komórkowe, które się tylko powiększają, namnażają miejscowo. Z naszego punktu widzenia patomorfolog musi oceniać te najbardziej „zjadliwe”, mówiące o stopniu złośliwości nowotworu komórki, oceniane najwyżej w skali zróżnicowania nowotworu (G). Patomorfolodzy koncentrują się na ocenie tych elementów, które niosą w sobie czynniki prospektywne, związane z rozwojem guza – przerzutami czy uogólnieniem nowotworu. Ustalają, który fragment guza jest mniej istotny dla jego stopnia złośliwości, a który np. przez inwazję naczyniową, jak właśnie w raku nerki, może spowodować przerzuty do innych narządów czy uogólniony stan choroby w całym organizmie chorego. Klinicyści oczekują od nas określenia tego najbardziej „złego” obszaru guza, który tworzą komórki najbardziej agresywne, określane najwyższym stopniem złośliwości G3 lub G4, które dla dalszego rozwoju choroby są najbardziej istotne.
Wielu z nas, u których w najbliższej rodzinie wystąpiły nowotwory, boi się dziedziczenia tej choroby, czy to jest duża populacja osób i czy ten strach jest uzasadniony?
Generalnie rzecz biorąc nowotworów rodzinnych, które dziedziczymy po rodzicach czy rodzinnie i do zachorowania na które jesteśmy predysponowani jest niewiele, statystyki określają tę częstotliwość na ok. 15%. Dotyczą one małej populacji i charakteryzują się wysokim stopniem ryzyka zachorowania, więc wymagają zachowania czujności onkologicznej i stosowania zaleceń dla nosicieli dziedzicznych mutacji genów takich jak BRCA1, BRCA2. Natomiast pozostałe 85% nowotworów powstaje w wyniku uszkodzenia mutacji genów w skutek czynników środowiskowych takich jak styl życia, odżywianie, tzw. środki kancerogenne, czyli tego co jemy, czym oddychamy i w jakim żyjemy środowisku. Prawie każda rzecz, która wygląda łagodnie może skutkować nowotworem. Niestety, pod mikroskopem nie da się odróżnić utkania nowotworu dziedzicznego od sporadycznego, to już jest rola genetyki molekularnej.
Pacjenci często mówią, że badanie przeprowadzone w polskim laboratorium nie było wykonane prawidłowo? Dlaczego tak się dzieje, czego brakuje w polskich laboratoriach, czy patomorfolodzy pracują na starym sprzęcie, korzystają ze złej jakości odczynników, czy wycena badań przez NFZ jest zbyt niska, żeby wykonać je rzetelnie?
Z dwóch powodów. Pierwszym jest brak środków w naszym systemie opieki zdrowotnej, w tym na badania patomorfologiczne. Dlatego dyrektorzy szpitali, w tym publicznych, wymagają od nas żebyśmy wykonywali badania jak najtaniej lub korzystają z outsourcingu (czyli kupowania w przetargach usług, gdzie podstawowym kryterium jest najniższa cena). A wiadomo, że czym niższa cena, tym wiarygodność laboratorium spada i… koło się zamyka. Drugą przyczyną wynikającą zresztą z pierwszej, czyli powszechnego niedofinansowania patomorfologii, jest nawet nie zlikwidowanie (bo ich w Polsce nie było), ale brak wdrożenia obowiązujących na świecie standardów pracy laboratoriów patomorfologicznych. Od lat Polskie Towarzystwo Patomorfologów prowadzi boje z Ministerstwem Zdrowia o rozporządzenie regulujące sprawy patomorfologii, w tym również dotyczące programu zapewnienia jakości. Niestety, projekty złożone w Ministerstwie ugrzęzły i końca tej walki nie widać. Wynikiem tego wszystkiego mogą być błędy w diagnostyce. Nie da się postawić dobrej diagnozy, jeśli się nie ma dobrego mikroskopu, odczynników itd., które są wymagane w certyfikowanych laboratoriach. Trzeba jednak pamiętać, że patomorfolodzy to też ludzie, a stare przysłowie mówi – Błędów nie popełnia ten, co nic nie robi – i to jest prawda. Nawet Amerykańskie Towarzystwo Patologów rozpoznaje fakt powstawania błędów, chodzi jednak o to, aby ich liczbę ograniczyć do absolutnego minimum, a to wymaga benedyktyńskiej pracy weryfikacyjnej, brzydko nazywanej „kontrolą jakości”. W odniesieniu do nowotworów Amerykanie wprowadzili przed laty zalecenie, że PIERWSZE rozpoznanie nowotworu musi być podpisane przez dwóch specjalistów patologów. Cieszę się, że i w Polsce to zalecenie jest coraz powszechniej stosowane.
Czy wobec tego w Polsce nie stosujemy żadnych standardów badań patomorfologicznych?
Polskie Towarzystwo Patomorfologów, podpisało umowę na wprowadzenie w naszym kraju protokołów amerykańskich CAP czyli Amerykańskiego Towarzystwa Patologów, które określają standardy badań patomorfologicznych w stosunku do raka wszystkich narządów. Jednak wprowadzenie standardów CAP jest u nas bardzo trudne, nie ma na to pieniędzy. Niektóre szpitale nie chcą, abyśmy wykonywali badania zgodnie z protokołami CAP, bo to oznacza wyższe koszty. Nie ma w Polsce przepisów, nakładających na laboratoria patomorfologiczne obowiązku poddawania się kontroli i uzyskiwania akredytacji. W polskiej patomorfologii dokonują się powoli zmiany na lepsze, między innymi za sprawą dużych laboratoriów, również prywatnych, które dbają o swoją renomę, o jakość świadczonych usług. Pracuję w jednym z takich laboratoriów w Łodzi, a moim zadaniem jest kontrolowanie standardów badań wykonywanych, w tym również w odniesieniu do nowotworów. Poprawia się też sytuacja laboratoriów pracujących w ramach publicznych placówek zdrowia, choć na plan pierwszy zaczyna wychodzić problem braku specjalistów patomorfologów. W Europie istnieje wielki rynek mogący wchłonąć większość polskich specjalistów z tej dziedziny, co niestety dzieje się coraz częściej i braki kadrowe laboratoriów będą lada dzień głównym problemem opóźnień w diagnostyce patomorfologicznej.
Rozmawiała
Aleksandra Rudnicka
GPO 4/2015
Autor tekstu:
