Nadchodzi era terapii ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii
2019-10-01
Z prof. dr hab. n. med. Pawłem Krawczykiem z Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie rozmawiamy o najnowszych kierunkach rozwoju leczenia chorych na nowotwory i związanymi z tym koniecznymi zmianami w polskim systemie opieki onkologicznej.
Czy Pana zdaniem wraz z odkrywaniem coraz to nowych mutacji w genach i skutecznych terapii zwalczających komórki nowotworowe je posiadające, będzie wzrastała rola diagnostyki molekularnej?
To już się dzieje. W wielu krajach Unii Europejskiej działają sieci laboratoriów genetycznych diagnozujących tzw. mutacje „kierujące” w celu właściwej kwalifikacji chorych do terapii ukierunkowanych molekularnie. Mutacje „kierujące” są takimi nabytymi zaburzeniami genetycznymi, które „kierują” komórkę na drogę karcynogenezy (powodują przekształcenie prawidłowych komórek w komórki nowotworowe). Mutacje te powstają na skutek działania różnych substancji rakotwórczych (karcynogenów). W komórkach nowotworowych nieprawidłowości genetycznych może być wiele, ale zdarza się, że mogą to być tylko pojedyncze zaburzenia, które powodują powstanie nieprawidłowych białek. Białka te, będące częścią wewnątrzkomórkowych szlaków przekaźnictwa, powodują nadmierne podziały komórek nowotworowych i ich nieśmiertelność. Leki ukierunkowane molekularnie blokują właśnie te nieprawidłowe białka, a diagnostyka genetyczna ma za zadanie wykryć nieprawidłowości w genach, które kodują białka.
Do leczenia większości nowotworów niedziedzicznych stworzono terapie ukierunkowane molekularnie (jak je kiedyś nazywano „celowane”). Nie są to jednak terapie dla wszystkich chorych, a jedynie dla tych, którzy mają mutacje „kierujące”. W związku z tym, żeby nowocześnie i w sposób spersonalizowany leczyć chorych na nowotwory, konieczny jest rozwój diagnostyki genetycznej oraz współpraca między onkologiem, patomorfologiem i genetykiem w całym procesie diagnostycznym indywidualnego chorego. Jak z tego wynika, diagnostyka genetyczna jest już standardową procedurą wykonywaną podczas rozpoznawania choroby nowotworowej i planowania leczenia. W chwili obecnej rutynowo diagnozujemy kilka nieprawidłowości genetycznych w najczęściej występujących nowotworach. W przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca takie nieprawidłowości dotyczą dwóch genów. U kilkunastu procent chorych spełniających kryteria kliniczne i genetyczne mogą być zastosowane dwa rodzaje terapii i 5 zarejestrowanych leków (niestety w Polsce nie wszystkie są refundowane). W przypadku raka jelita grubego diagnozujemy nieprawidłowości genetyczne w dwóch genach, a w przypadku czerniaka i w przypadku raka piersi – po jednym. Jednak z roku na rok są rejestrowane nowe terapie ukierunkowane na inne nieprawidłowe molekuły. Toczą się badania kliniczne z nowymi lekami. W ramach badań klinicznych trzeba diagnozować nowe mutacje „kierujące”. Należy przewidywać, że panel badań genetycznych wykonywanych w rutynowej diagnostyce chorych na nowotwory będzie poszerzał się w olbrzymim tempie, a grupa chorych, która będzie mogła skorzystać ze spersonalizowanego leczenia będzie się proporcjonalnie zwiększać.
Współczesna onkologia stosująca skuteczne terapie celowane musi się więc opierać na systemie dobrze zorganizowanych i finansowanych laboratoriów badań molekularnych, czy jesteśmy gotowi na podjęcie takiego wyzwania w naszym kraju? W odniesieniu do jakich nowotworów nie dziedziczonych rodzinnie jest obecnie stosowana diagnostyka molekularna w Polsce, jakie placówki prowadzą te badania i przez kogo są one finansowane?
Wyzwanie takie podjęliśmy już kilkanaście lat temu. Wtedy stał się dostępny dla kobiet chorych na raka piersi z nieprawidłowościami genu HER2 preparat o nazwie trastuzumab. Należało rozpocząć diagnostykę tego genu i tak się stało. Z pomocą finansową firm farmaceutycznych i produkujących odczynniki udało się zorganizować sieć zakładów patomorfologii i laboratoriów genetycznych, które rozpoczęły diagnostykę genu i białka HER2. Pięć lat temu rozpoczęliśmy diagnostykę genu EGFR u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, genu BRAF u chorych na czerniaka, a jeszcze wcześniej genu KRAS u chorych na raka jelita grubego. Większość polskich laboratoriów genetycznych funkcjonuje na wysokim poziomie, wykorzystując certyfikowany sprzęt i metody oraz biorąc udział w zagranicznych programach kontroli jakości. Są to laboratoria zlokalizowane w dużych centrach onkologii, ośrodkach uniwersyteckich, ale także prywatne laboratoria wpisane do rejestru podmiotów wykonywujących działalność leczniczą. Większość chorych wymagających diagnostyki genetycznej w dużych centrach onkologii i ośrodkach akademickich ma dostęp do tego rodzaju badań. Na przykład, w roku 2014 przebadano 4 500 chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w celu wykrycia mutacji w genie EGFR. Trudno oszacować zapotrzebowanie na tego rodzaju badania, ale wydaje się, że diagnostyką genu EGFR powinno być objętych w Polsce około 6 000–7 000 pacjentów. Istnieją jednak pewne ograniczenia. W niektórych ośrodkach nie zleca się badań genetycznych z uwagi na brak w nich możliwości prowadzenia spersonalizowanych terapii (brak kontraktu NFZ na tzw. programy lekowe). Ponadto, chorzy po zakończeniu diagnostyki w większym ośrodku, zlecającym badanie genetyczne, mogą trafić na leczenie do małego ośrodka bliżej miejsca zamieszkania. Wynik badania genetycznego nie musi w takim przypadku podążyć za chorym. Niektóre badania, rutynowo prowadzone w większości krajów UE, nie są w Polsce wykonywane z uwagi na brak refundacji niektórych leków. W praktyce oznacza to brak możliwości leczenia, bo chorych nie stać na drogie terapie onkologiczne. Problemem jest także brak jasnych zasad finansowania badań genetycznych. W większości przypadków badania takie nie są finansowane z budżetu państwa, a są prowadzone tylko dzięki pieniądzom firm farmaceutycznych, wprowadzających na rynek nowoczesne leki.
Mamy też przykłady dobrych praktyk w zakresie diagnostyki molekularnej, jakimi może się pochwalić Świętokrzyskie Centrum Onkologii, czy Pana zdaniem przeniesienie doświadczeń tej placówki do innych centrów onkologii w Polsce rozwiązałoby problem dostępu i jakości badań molekularnych w naszym kraju?
Świętokrzyskie Centrum Onkologii postawiło na rozwój i zainwestowało w laboratorium genetyczne. Dla własnych pacjentów ma w związku z tym szeroką ofertę badań genetycznych i programów lekowych. Jednak chorych na nowotwory nawet tylko w Województwie Świętokrzyskim jest więcej niż może być diagnozowanych i leczonych w Świętokrzyskim Centrum Onkologii. Na przykład chorzy na raka płuca są często leczeni w oddziałach pulmonologicznych (rocznie na raka płuca umiera w Polsce 22 000 osób). W związku z tym niezwykle ważna jest świadomość i wiedza lekarzy różnych specjalności o istnieniu terapii ukierunkowanych molekularnie i konieczności wykonania badań genetycznych. Podejmując się leczenia chorych na nowotwory powinni oni sprawdzić, czy wszystkie opcje leczenia zostały rozważone, a proces diagnostyczny zakończony. Decyzja taka powinna zostać podjęta w zespole lekarzy kilku specjalności. Nawet konsultacje telefoniczne mogą chorym przedłużyć życie. Wszyscy chorzy z predyspozycją genetyczną, u których można zastosować terapie ukierunkowane molekularnie, mogą w Polsce otrzymać takie leczenie, ale niezbędne jest zintegrowanie środowiska lekarskiego.
W Polsce prowadzimy u pacjentów badania molekularne pod kątem niewielu mutacji nowotworów, które możemy leczyć dostępnym u nas terapiami celowanymi. Co z osobami, u których wykryto rzadkie postaci nowotworów, występujące w małych populacjach chorych? Jak Pana zdaniem można im pomóc choćby w zdobyciu dostępu do informacji na temat istniejący na świecie terapii czy aktualnie dostępnych badań klinicznych?
Rzeczywiście w Polsce niewiele laboratoriów zajmuje się diagnostyką genetyczną nowotworów bardzo rzadkich. Często taka diagnostyka odbywa się zagranicą, co znacznie wydłuża czas jej trwania. Natomiast profesjonalna informacja o dostępie do różnych nowoczesnych terapii, w tym terapii będących na etapie badań klinicznych (bazy danych), powinna znaleźć się na stronach internetowych lekarskich towarzystw naukowych zajmujących się odpowiednią dziedziną onkologii.
W polskim prawie istnieje wielka luka w odniesieniu do prowadzenia badań molekularnych, a zwłaszcza zabezpieczenia pobranego podczas nich materiału genetycznego pacjenta. Z kolei tworzenie baz danych jest niezwykle ważne dla aktualnie prowadzonych i przyszłych badań naukowych. Jakie jest Pana zdanie na ten temat, jak ten problem jest rozwiązany w innych krajach?
Nie tylko Polska boryka się z ochroną tzw. danych wrażliwych. Poza bazami danych w komputerach, w biobankach przechowywany jest materiał genetyczny (DNA) wyizolowany z materiału z guza od chorych w celu przeprowadzenia diagnostyki nieprawidłowości genetycznych w kwalifikacji do nowych terapii. Wszystkie badania oraz przetwarzanie danych osobowych powinny być wykonywane po poinformowaniu pacjenta o ich zasadności i wyrażeniu przez niego pisemnej zgody na te procedury. Oczywiście w historii choroby pacjent podpisuje zgodę na procedury diagnostyczne wykonane w trakcie pobytu w szpitalu, ale nie na ich rozszerzenie, np. o badania genetyczne wykonywane z materiału archiwalnego. Lekarzy także obowiązują zasady postępowania z bazami danych przechowywanych na szpitalnych serwerach regulowane przez polskie prawo o ochronie danych osobowych oraz przez odrębne regulaminy szpitalne. W zgodzie pacjenta na wykonanie badań diagnostycznych powinien być dokładnie opisany zakres badań. W praktyce uzyskanie takiej zgody może nie być jednak łatwe. Problem wiąże się z ograniczonym czasem potrzebnym do przeprowadzenia diagnostyki. Chorzy nie mogą czekać na rozpoczęcie leczenia. Materiał pobrany w trakcie diagnostyki przesyłany jest do laboratorium genetycznego, a chory w tym czasie może znajdować się już w zupełnie innym ośrodku. Co więcej, nie wiadomo jaki jest status prawny bloczka parafinowego, w którym zatopiony jest fragment tkanki nowotworu. Wydaje się, że powinien być on traktowany jako materiał archiwalny i dokumentacja medyczna, której właścicielem jest ośrodek zlecający badanie patomorfologiczne. Takie problemy powinny mieć uregulowanie prawne, którego w Polsce brakuje.
Na konferencji w Ambasadzie Wielkiej Brytanii przedstawiciele brytyjskiej służby zdrowia i uczelni medycznych zaprezentowali projekty badań genetycznych, które będą w najbliższym czasie realizowane w tym kraju. Wielkość populacji objętej tymi badaniami, ich budżet, zaangażowana w nie liczba kadry i laboratoriów, to dla nas skala wręcz kosmiczna. Dlaczego Pana zadaniem Brytyjczycy zdecydowali się na przeznaczenie tak wielkich środków w badania genetyczne?
W leczeniu chorób nowotworowych zasadniczą rolę odgrywa chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapie ukierunkowane molekularnie i immunoterapia. Pierwsze dwie metody leczenia dedykowane są głównie chorym we wczesnych stadiach nowotworu. Natomiast u wielu chorych nowotwór rozpoznawany jest późno. Dotychczas u takich pacjentów stosowana była chemioterapia. Jednak wydaje się, że nadszedł kres możliwości chemioterapii, a ponadto ograniczeniem jej stosowania jest jej toksyczność. Nadchodzi era terapii ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii zaawansowanych chorób nowotworowych. Populacje wielu krajów wysokorozwiniętych starzeją się, a to oznacza zwiększenie liczby chorych na nowotwory, które zwykle występują u ludzi starszych. Kolejną sprawą jest wydłużenie czasu życia chorych na nowotwory (stają się one chorobami przewlekłymi) oraz możliwość zastosowania u takich pacjentów kilku linii leczenia z udziałem różnych rodzajów terapii. Są to terapie już zarejestrowane, ale też takie, które są dopiero w fazie badań klinicznych. To wszystko stawia przed nami wyzwanie zorganizowania sieci laboratoriów diagnostyki genetycznej. Sieci takie działają w tej chwili m. in. w Wielkiej Brytanii i Francji i współpracują ze sobą. Laboratoria mogą mieć różny profil badań i być wyposażone w różną, czasami najnowocześniejszą aparaturę, ale istotna jest możliwość zapewniania pacjentowi kompleksowej diagnostyki w oparciu o współpracę w ramach sieci. To wszystko oczywiście wymaga nakładów finansowych, ale oprócz oczywistej korzyści dla pacjentów, proszę pamiętać także o względach ekonomicznych. Dzięki takim projektom powstają i rozwijają się nowoczesne, innowacyjne laboratoria oraz firmy biotechnologiczne, produkujące odczynniki i sprzęt nowej generacji. To daje zatrudnienie tysiącom naukowców, zapewniając ich rozwój. Nie można uciec przed postępem w żadnej dziedzinie życia, a onkologia jest teraz jedną z najbardziej rozwijających się dziedzin medycyny.
Zajmuje się Pan Profesor szczególnie pacjentami z rakiem płuca, jakie są najnowsze doniesienia medyczne niosące nadzieję chorym z tym nowotworem np. w zakresie immunoonkologi?
W leczeniu chorych na zaawansowanego raka płuca odnotowano rzeczywiście znaczny postęp, choć jak wspomniałem, niektóre bardzo efektywne terapie nie są w Polsce refundowane. Od kilku lat mamy terapie ukierunkowane molekularnie dla chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją w genie EGFR (inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR – erlotynib, gefitynib, afatynib). U chorych z nieprawidłowościami genu ALK stosuje się terapię za pomocą inhibitora kinazy ALK – kryzotynibu (w Polsce nie refundowany). Powstają już terapie dla chorych z wtórną opornością na inhibitory EGFR i ALK pierwszej generacji. W badaniach klinicznych są leki dla chorych z innymi nieprawidłowościami genetycznymi, np. z mutacjami w genach MEK1, BRAF, PIK3CA, HER2, RAS, rearanżacją genu ROS1, amplifikacją genu MET i wielu innych.
Odrębną sprawą jest dynamiczny rozwój immunoterapii raka płuca. Najbardziej obiecujące metody polegają na aktywacji układu immunologicznego, który dzięki temu jest w stanie długotrwale kontrolować wzrost nowotworu, a nawet całkowicie go wyeliminować. Metoda ta polega na eliminacji sygnału płynącego z komórek nowotworowych do limfocytów, który powoduje śmierć limfocytów lub ich bezczynność w stosunku do komórki nowotworowej. W porównaniu do terapii ukierunkowanych molekularnie, odpowiedź na immunoterapię występuje rzadziej, ale jest ona długotrwała. W Stanach Zjednoczonych i Europie są już zarejestrowane dwa immunoterapeutyki do leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca – niwolumab i pembrolizumab.
Rozmawiała
Aleksandra Rudnicka
GPO 5/2015
Autor tekstu:
