Hipertermia metodą wspomagającą leczenie nowotworów
2019-10-07
Ostatnio prowadzona jest w Polsce dyskusja na temat zastosowania hipertermii w leczeniu nowotworów. Przeciwnicy tej metody nazywają ją nawet „szarlatanerią” i wzywają do zamknięcia ośrodków hipertermii. Postanowiłam przyjrzeć się bliżej tej metodzie docierając do wyników badań klinicznych – Aleksandra Rudnicka
Definicja
Czym jest hipertermia wyjaśnia prof. Bogdan Michalski, prezes Polskiego Towarzystwa Hipertermii Ginekologicznej – Hipertermia, jak czytamy na oficjalnej stronie Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego jest uznaną formą terapii wspomagającą leczenie nowotworów(1). Pod pojęciem hipertermii rozumiemy temperaturę ciała wyższą niż normalna, która może być przyczyną gorączki lub wstrząsu termicznego, ale mając na myśli tę formę terapii mówimy o zamierzonym, bezpiecznym i kontrolowanym podwyższaniu temperatury ciała w celu leczenia, w tym również onkologicznego.
Historia
Zanurzanie w gorącym wosku znane było w medycynie od czasów starożytnych. Metodę tę opisywano na papirusach i wspominał o niej Hipokrates. W czasach nowożytnych hipertermia została zarzucona i na nowo odkryta w XIX wieku. W 1866 r. niemiecki lekarz W. Busch opisał przypadki spontanicznej, nie spowodowanej jakimkolwiek leczeniem, regresji mięsaków tkanek miękkich w przebiegu wysokiej gorączki wywołanej infekcją bakteryjną organizmu. Trzydzieści lat później w Niemczech hipertermię próbowano już stosować w leczeniu raka szyjki macicy. W 1910 r. opisano korzystny wpływ hipertermii jako uzupełnienia radioterapii.
Hipertermia w Europie i na świecie
Pierwsze badania naukowe, dotyczące stosowania hipertermii przy zwalczaniu komórek nowotworowych, rozpoczęto w Europie w latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku. Niemieccy badacze odkryli, że lokalne podniesienie temperatury do ponad +40,5°C działa cytotoksycznie na komórki rakowe i prowadzi do ich obumierania. Obecnie metoda hipertermii jest stosowana w ponad 300 ośrodkach medycznych na terenie Niemiec (28% to duże kliniki, 72% prywatne praktyki lekarskie) i w wielu procedurach jest refundowana. W wielu krajach uważana jest za 4. podstawową metodę leczenia raka. Zaakceptowała ją amerykańska FDA – Agencja Żywności i Leków, a Medicare refunduje koszty.
W 1975 r. w Waszyngtonie odbył się I Międzynarodowy Kongres „Hipertermia w onkologii”. Lekarze, stosujący w praktyce tę metodę wymieniają swoje doświadczenia w ramach Europejskiego Towarzystwa Hipertermii Onkologicznej (ESHO). Dotychczas odbyło ono już 30 zjazdów, które gromadziły każdorazowo ponad 200 lekarzy.
Hipertermia w Polsce
Pierwszą prywatną placówkę hipertermii w naszym kraju stworzył pacjent chory na zawansowanego, przerzutowego raka żołądka, któremu w Polsce nie zaproponowano żadnego leczenia i przepowiadano tylko 3 miesiące życia. Jego terapii podjęli się niemieccy lekarze, którzy oprócz terapii immunologicznej – szczepionkami z komórek dendrytycznych – zastosowali również hipertermię. Dzięki temu leczeniu chory przeżył ponad 2 lata. Chcąc wspomóc polskich pacjentów, sprowadził hipertermię do Polski oraz powołał Fundację Onkologiczną NADZIEJA. Obecnie działa u nas 17 placówek medycznych – publicznych i prywatnych – stosujących hipertermię. W naszym kraju zarejestrowano dwa towarzystwa hipertermii. Jednym z celów statutowych Polskiego Towarzystwa Hipertermii Onkologicznej, skupiającego przede wszystkim lekarzy, jest refundacja hipertermii.
Hipertermia w onkologii
Jakie jest działanie hipertermii w przypadku nowotworów wyjaśnia prof. Bogdan Michalski – stosowanie w leczeniu temperatury do 42oC ma dwukierunkowe działanie(2). Po pierwsze – wysoka temperatura powoduje zniszczenie komórki nowotworowej bez lub przy minimalnym uszkodzeniu komórki zdrowej(3). Śmierć komórki nowotworowej pod wpływem podwyższonej temperatury następuje z powodu wewnątrzkomórkowego uszkodzenia struktur białkowych, powodując tym samym zmniejszenie masy guza(4). Po drugie stosowanie temperatur w zakresie 39–42oC ma działanie aktywujące układ immunologiczny pacjenta, czyli jest pewną formą immunoterapii(5).
Decyzję o zakwalifikowaniu pacjenta do leczenia z wykorzystaniem metody hipertermii podejmuje lekarz onkolog, uwzględniając konkretny stan kliniczny chorego. Określa on możliwości leczenia, częstotliwość zabiegów oraz ich intensywność i ustala wielkość parametrów: moc, poziom temperatury, aby osiągnąć maksymalny efekt medyczny.
Ze względu na możliwość leczenia skojarzonego i wyższą efektywność takich połączonych terapii oraz brak toksyczności hipertermii, korzyści z jej zastosowania może odnieść niemal każdy chory na nowotwór. Ważną cechą hipertermii jest nieinwazyjność, to znaczy zdolność do oddziaływania na tkanki nowotworowe położone głębiej w ciele pacjenta bez konieczności operowania, dlatego też hipertermia jest wskazana przy nowotworach i guzach nie nadających się do usunięcia chirurgicznego. Zaletami hipertermii jest też łatwość dostosowania do indywidualnych potrzeb pacjenta, lepsza jakość życia. Korzyści ze stosowania hipertermii w onkologii to przede wszystkim poprawa wskaźników przeżycia, zwiększenie kontroli miejscowej nowotworu i czasu trwania do progresji choroby.
Prof. Janusz Skowronek z Wielkopolskiego Centrum Onkologii uważa, że – Hipertermia, czyli przegrzanie guza nowotworowego, staje się jedną z cenionych metod walki z rakiem. Jest to niejonizujący (non-ionizing form) rodzaj radioterapii, który może istotnie zwiększyć skuteczność leczenia raka. Hipertermię można stosować jako leczenie miejscowe (hipertermia głęboka, powierzchowna), leczenie regionalne lub ogólnoustrojowe(…). Zwykle hipertermia jest stosowana łącznie z innymi metodami leczenia, takimi jak radioterapia lub chemioterapia. Hipertermia może zwiększyć wrażliwość niektórych komórek nowotworowych lub uszkodzić te, które są niewrażliwe na inne formy terapii. Hipertermia i radioterapia łączone w leczeniu skojarzonym są stosowane bezpośrednio jedno po drugim (z przerwą nieprzekraczającą godziny lub dwóch godzin). Hipertermia może również zwiększyć skuteczność niektórych cytostatyków(6).
Biologiczne działanie hipertermii
W radioterapii uszkodzenia powodowane przez promieniowanie w spirali DNA są utrwalane przez działanie podwyższonej temperatury, co utrudnia proces naprawczy komórek rakowych. Uszkadza także błonę komórkową i jądrową oraz organelle komórkowe. Ze względu na fakt, iż nowotwór zaopatrywany jest w krew przez naczynia patologiczne, jest on bardziej wrażliwy na wzrost temperatury niż tkanki zdrowe. Miejscowy wzrost temperatury wywołuje zwiększenie, nawet kilkukrotne, przepływu krwi przez tkanki zdrowe. Powoduje to ich szybkie schładzanie. Guzy nowotworowe są pozbawione tej możliwości i stąd są bardziej wrażliwe na działanie hipertermii. W zależności od czasu działania podwyższonej temperatury i jej wysokości można zwiększyć efekt biologicznego działania dawki promieniowania jonizującego kilkukrotnie. Daje to nowe możliwości zwiększania skuteczności standardowej radioterapii bądź skutecznego powtórnego napromieniowania obniżoną dawką promieniowania.
W przypadku kojarzenia hipertermii z chemioterapią wykorzystywany jest fakt szybszego zachodzenia reakcji chemicznych w podwyższonej temperaturze. Wzrost ukrwienia podgrzewanego narządu, powoduje kumulację w nim cytostatyku oraz szybszą jego penetrację do komórki. Osłabione lekami komórki nowotworowe są podatniejsze na destrukcyjne działanie temperatury i masowo ulegają apoptozie (śmierci komórkowej).
Działanie terapeutyczne hipertermii polega na wzmocnieniu niektórych mechanizmów samoobrony immunologicznej organizmu, których osłabienie jest często działaniem niepożądanym chemioterapii. W przypadku wielu pacjentów hipertermia jest w stanie częściowo kompensować ten efekt uboczny poprzez uruchomienie dodatkowych procesów samoobrony organizmu. Najważniejszym z nich jest uaktywnienie komórek NK tzw. Naturalnych Zabójców (z ang. Natural Killer), których zadaniem jest niszczenie komórek rozpoznanych jako wrogie. Komórki NK są aktywowane przez pewien szczególny rodzaj białka Hsp70 (ang. Heat Shock Protein), które pojawia się na powierzchni komórek rakowych. Do tego typu komórek NK należą limfocyty T. Przenikanie limfocytów w mikrootoczenie nowotworu jest mechanizmem immunologicznym korzystnym dla pacjentów, bowiem są one w stanie bezpośrednio zniszczyć komórki rakowe przy umiarkowanej hipertermii (ok. 39,5°C)(7).
Hipertermia całościowa
Hipertermia całego ciała skupia się głównie na aktywowaniu całego systemu immunologicznego. Udowodniony naukowo mechanizm tej reakcji opisaliśmy w skrócie powyżej. Zainteresowanych odsyłamy do publikacji zwierających dowody naukowe zamieszczone w najbardziej prestiżowych czasopismach(7). Trudno się wobec tych faktów zgodzić z twierdzeniem prof. Jacka Jassema, że: Hipertermia całego ciała to czysta szarlataneria. Nie znam ani jednego rzetelnego badania, które wykazałoby dobroczynny efekt przeciwnowotworowy podgrzewania jakiś narządów lub całego ciała jako samodzielnej metody leczenia(8). Hipertermia ogólnoustrojowa może być stosowana w każdym rodzaju nowotworu, stopień zaawansowania choroby nie ma znaczenia. Zabieg ten trwa od 50 minut do nawet 4–6 godzin. Ilość zabiegów jest zależna od stanu pacjenta oraz tego, czy korzysta już z radioterapii lub chemioterapii. Zabiegi wykonuje pielęgniarka według zlecenia lekarza, który w wywiadzie wstępnym ustala, czy nie występują przeciwwskazania do hipertermii.
Hipertermia miejscowa
W ciągu ostatnich dziesięciu lat opracowano nowatorskie techniki tzw. hipertermii głębokiej, polegającej na zastosowaniu kombinacji promieniowania elektromagnetycznego i ultradźwięków, dzięki której ogrzewane są tkanki położone głębiej w ciele pacjenta, bez konieczności podnoszenia temperatury całego ciała. Na tej zasadzie działa system Celsius TCS zastosowany w najnowocześniejszym sprzęcie do hipertermii. Miejscowa hipertermia jest wysoko efektywna, ponieważ komórki rakowe zawierają inny rodzaj białka, które jest grubsze i masywniejsze. Podczas zabiegu, ten typ białka wchłania energię w większym stopniu niż białko komórek zdrowych, co powoduje nagrzanie komórki nowotworowej do wyższej temperatury. Sąsiadujące zdrowe komórki nie są objęte tym działaniem i nagrzewają się w mniejszym stopniu. Zabieg hipertermii lokalnej trwa 45–60 minut. W leczeniu tą metodą zalecanych jest minimum 7–10 zabiegów.
Hipertermia nie jest w naszym kraju refundowana, a koszt cyklu zbiegów w prywatnej placówce kształtuje się w granicach od 6.000 zł/10 zabiegów do 15.000 zł/30 zabiegów. NFZ płaci jedynie za bardzo drogi (30–60 tys.) specjalistyczny zabieg stosowany w onkologii ginekologicznej tzw. HIPEC.
Hipertermia jako leczenie paliatywne
Hipertermia nie leczy radykalnie, tu pełna zgoda z prof. Jackiem Jassemem, nie jest monoterapią w leczeniu onkologicznym, nie zastąpi innowacyjnych leków immunokompetentych. Może natomiast przygotować, wzmocnić wyniszczony, osłabiony immunologicznie organizm pacjenta do przeprowadzenia chemio- czy radioterapii, zmniejszyć wielkość guza. Tylko w jednym przypadku możemy mówić o hipertermii jako monoterapii. W zaawansowanym stanie choroby nowotworowej, kiedy np. szanse na całkowite wyleczenie są już znikome, stosuje się hipertermię całego ciała, także jako metodę wspomagającą leczenie bólu i terapię paliatywną.
Żaden z prywatnych ośrodków hipertermii nie głosi, jakoby metoda ta miała zastosowanie jako radykalna monoterapia w chorobach nowotworowych, nawet Polski Instytut Hipertermii Onkologicznej, wspomniany przez prof. Jacka Jassema. Jedyną winą jego Prezesa jest to, że przesadził z nadaniem swojej poradni nazwy Instytut, zwyczajowo zastrzeżonej dla placówek prowadzących działalność naukowo-badawczą. Nieprawdziwe jest też twierdzenie z artykułu na portalu Termedia, jakoby: Podobne do tego w Gdańsku „instytuty” powstały także w innych miastach w Polsce, w tym w Warszawie i Krakowie. Nie ma żadnych innych instytutów hipertermii, ani w Warszawie, ani w Krakowie, ani też nigdzie indziej w Polsce, choć przydałby się prawdziwy, prowadzący badania naukowe instytut hipertermii w naszym kraju, bo wiedza na ten temat tej metody wśród lekarzy, dziennikarzy, jak i pacjentów jest, delikatnie mówiąc, niepełna.
Dowody naukowe
Zanim wylejemy dziecko z kąpielą, a wojewodowie zaczną zamykać placówki hipertermii w Polsce, warto zapoznać się z wynikami badań klinicznych. Jak mówi prof. Bogdan Michalski – Ośrodkom medycznym, które wykorzystują metodę hipertermii w leczeniu pacjentów onkologicznych trudno jest prowadzić badania naukowe ze względu na skąpe dotacje na prowadzenie takich badań. Bardzo trudno jest też zebrać jednorodną grupę chorych, którzy mogliby wziąć udział w badaniach randomizowanych. Nie mniej jednak badania są prowadzone, a ich wyniki publikowane w liczących się pismach medycznych takich jak „Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics” czy prestiżowym „Lancet”(9).
W ostatnich 15 latach opublikowano wyniki ponad 30 badań klinicznych dotyczących hipertermii (w tym 17 badań III fazy), prowadzonych w wiodących ośrodkach europejskich i północno-amerykańskich. Wykazano synergistyczne działanie połączonych terapii – poprawę wyników leczenia przeciwnowotworowego u pacjentów, u których dodatkowo zastosowano hipertermię średnio o 20–30%, w porównaniu z chorymi poddanymi tylko tradycyjnym metodom leczenia. Wyniki badań klinicznych potwierdzają skuteczność hipertermii w połączeniu z radio- i chemioterapią w leczeniu: mięsaków, czerniaka, nowotworów głowy i szyi, mózgu, płuc, przełyku, piersi, pęcherza moczowego, odbytnicy, wątroby, jajnika, szyjki macicy i skóry. Ostatnie wyniki badań pokazały, że leczenie skojarzone poprawiło odsetki dwuletnich przeżyć u pacjentów z glejakami mózgu z 15% do 31%.
Tylko w ostatnich szesnastu latach na temat hipertermii całego ciała (whole body hypertermia) odnotowano 25 tys. doniesień naukowych z zakresu badań człowieka i na zwierzętach, w tym 22 tys. artykułów w czasopismach naukowych, około 1,5 tys. doniesień książkowych w bazach medycznych Medline – mówi prof. Bogdan Michalski i dodaje – Przyszłością tej metody leczenia będzie zastosowanie nanocząsteczek metali łączących się z komórką nowotworową i jej zniszczenie po podwyższeniu temperatury takiej cząsteczki z zastosowaniem urządzeń stosowanych w hipertermii.
Spór o hipertermię w Polsce
Przytoczone dowody naukowe przekonują, że hipertermia to nie szarlataneria.
Faktem jest, że niektóre z prywatnych placówek proponują obok hipertermii mało znane w Polsce procedury medyczne, których nazwy dodatkowo są fatalnie tłumaczone, wprowadzając w błąd nie tylko pacjentów, ale i lekarzy. Każdy, kto choć trochę zna się na onkologii, jeśli przeczyta o „szczepieniach przeciwrakowych”, zareaguje jak prezesi polskich onkologicznych towarzystw naukowych, którzy przestrzegają przed takimi praktykami(10). Gdy tymczasem, w praktyce oznacza to leczenie za pomocą komórek dendrytycznych pacjenta.
Takie nieprofesjonalne działania marketingowe szkodzą placówkom hipertermii i są wodą na młyn dla wypowiedzi w stylu Pani Magdaleny Kręczkowskiej: Przestrzegamy przed prywatnymi ośrodkami, które żądają zapłaty za wykonaną usługę. Ich celem jest osiągnięcie zysku, a nie zdrowie chorego. Trudno wymagać, aby usługa wykonana przez prywatną placówkę nie przynosiła jej zysku. Pomijając absurd ekonomiczny, to takie działanie byłoby wręcz nielegalne. Na podany przez Panią Kręczkowską przykład pacjenta, który jakoby zmarł na czerniaka z powodu zastosowania hipertermii, odpowiedź jest prosta – w odniesieni do każdej metody leczenia można znaleźć przykłady niepowodzeń i sukcesów. Poza tym, nie każda metoda jest dla każdego pacjenta, ale każdy chory ma prawo do korzystania z takich terapii, które są dla niego najlepsze. Nie może być też tak, że pacjent jest leczony jedynie słusznymi metodami stosowanymi przez prowadzącego go lekarza. W terapii pacjentów onkologicznych, zwłaszcza zmagających się z nowotworami o charakterze przewlekłym, coraz większe znaczenie odgrywają metody wspomagające leczenie takie jak właśnie hipertermia, której w świetle dowodów naukowych nie można odmówić skuteczności.
Pełny tekst artykułu na www.pkopo.pl w zakładce Aktualności.
Piśmiennictwo:
1. American Cancer Society. Statement on hyperthermia. http://www.cancer.org/Treatment/ TreatmentsandSideEffects/TreatmentTypes/ hypertermia accessed 17 May 2012.
2. National Cancer Institute. Hyperthermia in Cancer Treatment: Questions and Answers. Accessed at www.cancer.gov/ cancertopics/ factsheet/ Therapy/ hyperthermia on June 13, 2013.
3. van der Zee J. Heating the patient: a promising approach? Annals of Oncology 2002; 13: 1173–1184.
4. Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, et al. The cellular and molecular basis of hyperthermia. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2002; 43: 33–56.
5. Sulyok I, Fleischmann E, Stift A, Roth G, LebherzEichinger D, Kasper D, Spittler A, Kimberger O. Effect of operative fever-range whole-body hyperthermia on immunological markers in patients undergoing colorectal cancer surgery, Br. J. Anaesth 2012: 109: 754–761.
6. www.termedia.pl/Hipertermia-w-leczeniunowotworow-zlosliwych,38,5646,0,0.html
7. Więcej w artykule na www.pkopo.pl, zakładka Aktualności. 8. Joanna Gromadzka-Anzelewicz, Wojewoda mówi „nie” hipertermii, Dzienniki Bałtycki,12.10.2015, s. 1, 8-9.
9. Linki do wyników powyższych badań, wybranych z US National Library of Medicine National Institutes of Health w Aktualnościach na www.pkopo.pl
10. https://ptok.pl/strona_glowna/wspolne_stanowisko_ onkologicznych_towarzystw_naukowych
GPO 5/2015
Autor tekstu:
