Nowe możliwości diagnostyki i leczenia personalizowanego w onkologii
2019-11-05
Dr n. med. Aneta Białkowska, menadżer do Spraw Rozwoju oraz dr n. biol. Remigiusz Lewandowski – dyrektor Molgendia Sp. z o.o. odpowiadają na pytania dotyczące onkologii personalizowanej oraz nowych możliwości diagnostycznych dla pacjentów onkologicznych.
Czym charakteryzuje się onkologia personalizowana?
Onkologia personalizowana to nowoczesna onkologia i jedna z najszybciej rozwijających się gałęzi medycyny personalizowanej. Dotychczasowe, tradycyjne podejście do choroby, również choroby nowotworowej, obejmowało podobny standard działania dla licznych grup pacjentów, natomiast medycyna i onkologia personalizowana mają na celu wykrywanie indywidualnych cech choroby u każdego pacjenta i w konsekwencji znalezienie dla niego najlepszego sposobu leczenia. Personalizacja leczenia to przede wszystkim szerokie rozumienie schorzenia, innowacyjna strategia i nowy sposób postępowania. W praktyce onkologicznej jest to związane z wydzieleniem grup pacjentów posiadających podobne cechy molekularne, bazujące na oznaczaniu specyficznych biomarkerów guza oraz zastosowaniu u tych chorych odpowiednio dobranej terapii. Terapie personalizowane, ze względu na ich innowacyjność, dynamiczny rozwój oraz ogromne znaczenie dla wyników leczenia, są elementem szeregu dyskusji, a ich temat był również wcześniej poruszany na łamach „Głosu Pacjenta Onkologicznego” (5/2015).
Czym są biomarkery i jaka jest ich rola?
Według definicji ustanowionej przez Narodowy Instytut Raka (National Cancer Institute, USA) biomarkery nowotworowe są biologicznymi molekułami, np. genami lub białkami występującymi w tkankach lub krwi, które są oznaką normalnego albo nieprawidłowego procesu, lub też uwarunkowaniem choroby. Niektóre biomarkery informują o agresywności nowotworu i określają rokowanie dla pacjenta, natomiast inne wskazują na obecność lub brak cech bezpośrednio określających działanie poszczególnych leków. Oznaczenie szeregu biomarkerów pozwala na opracowanie molekularnego profilu guza, czyli jego niepowtarzalnych cech, co w konsekwencji umożliwia dobór najbardziej optymalnej dla pacjenta opcji leczenia. Badanie specyficznych biomarkerów może być także wykorzystywane do monitorowania przebiegu choroby oraz do oceny skuteczności stosowanej terapii.
U kogo można wykonać takie badania?
Badania nazywane profilowaniem molekularnym nowotworu przeznaczone są dla osób dorosłych, u których występują guzy lite, czyli na przykład nowotwory piersi, jelita grubego, wątroby, trzustki, czerniaka i innych. Są niezmiernie pomocne także w przypadku leczenia nowotworów rzadkich, o nieustalonej procedurze leczenia (np. mięsaków), nowotworów o dużej agresywności, (np. trzustki, mózgu), czy nowotworów trudnych w leczeniu (np. potrójnie ujemny rak piersi). Pomagają również ustalić optymalną terapię w przypadku nowotworów, dla których dostępnych jest kilka linii leczenia oraz, gdy nie jest znane umiejscowienie pierwotne nowotworu (CUP), a więc dobranie odpowiedniej terapii jest niezmiernie trudne.
Jakie są korzyści z wykonania profilu molekularnego guza?
Największe korzyści z profilowania molekularnego odnosi pacjent. Profil molekularny pozwala na określenie terapii dobranej do niepowtarzalnej charakterystyki guza pacjenta, a jej zastosowanie znacznie zwiększa szanse na osiągnięcie pożądanych efektów klinicznych. Wiele wyników badań wykazuje, że zastosowanie leczenia opartego na biomarkerach molekularnych wydłużało czas przeżycia pacjentów i/lub okres bez nawrotów choroby, oraz pozytywnie wpłynęło na ogólną jakość i komfort życia po takiej terapii. Obserwowana odpowiedź jest jednak uzależniona od typu nowotworu i rodzaju wdrożonego leczenia. Profilowanie molekularne pozwala także uniknąć niepotrzebnej i nieskutecznej terapii, a tym samym uchronić pacjenta przed jej efektami ubocznymi.
Dla lekarza informacja o lekach o potencjalnych korzyściach terapeutycznych jest wskazówką umożliwiającą zindywidualizowanie procesu leczenia pacjenta, tym bardziej, że wyniki mogą wskazywać leki, które wcześniej nie były w ogóle brane pod uwagę.
Istotne jest również, że wykorzystanie dobranego molekularnie leczenia ma znaczenie ekonomiczne i pozwala uniknąć czasami ogromnych kosztów zastosowania oraz niwelowania skutków ubocznych nieskutecznej terapii. Poprzez zwiększenie efektywności leczenia pacjenci mają znacznie większą szansę na szybszy powrót do zdrowia i zadań, jakie pełnili przed chorobą, co jest ważne także dla ich stanu psychicznego.
Czym się różnią dostępne profile molekularne i jaki materiał jest konieczny do wykonania badań?
Firma OncoDNA z Belgii, która jako pierwsza wprowadziła na rynek europejski profile molekularne, obecnie oferuje trzy podstawowe testy: OncoDEEP, OncoSTRAT&GO oraz nowy, dostępny od lipca br. OncoSELECT. Ich celem jest pomoc we wskazaniu najbardziej optymalnej terapii dla pacjentów z guzami litymi. OncoDEEP jest pierwszym opracowanym i oferowanym profilem dla pacjentów. Łączy analizy zmian na poziomie genomu (technika NGS i inne) oraz biomarkerów na poziomie białek (metody immunohistochemiczne; IHC). Badania te informują między innymi o zmianach w genach, ważnych dla zastosowania terapii celowanych, oraz dają obraz funkcjonowania, np. szlaków sygnałowych w komórkach nowotworowych, co warunkuje oddziaływanie leków. Materiałem do badań OncoDEEP jest utrwalona i zatopiona w parafinie tkanka nowotworowa (bloczek parafinowy), która może pochodzić z biopsji guza, lub została pobrana w czasie operacji.
OncoSTRAT&GO jest natomiast najszerszym i najbardziej wszechstronnym profilem, ponieważ charakterystyka molekularna guza, oprócz analizy biomarkerów w tkance nowotworowej, podobnie jak w OncoDEEP, obejmuje również badania we krwi (tak zwana płynna biopsja). Materiałem jest więc tkanka zatopiona w bloczku parafinowym oraz krew pacjenta. Zarówno w OncoSTRAT&GO jak i profilu OncoDEEP, pakiet badań IHC dobierany jest indywidualnie dla pacjenta i uzależniony jest od rodzaju nowotworu, historii dotychczasowego leczenia, itp. Istnieje również możliwość rozszerzenia badań i wykonania, na prośbę lekarza, interesujących go specyficznych oznaczeń dla konkretnego pacjenta, jeżeli takie są dostępne. OncoSTRAT&GO przeznaczony jest przede wszystkim dla pacjentów, u których występują przerzuty do narządów odległych, proces chorobowy trwa długo, takich u których nie ma możliwości pobrania biopsji z przerzutów i dostępny jest jedynie stary bloczek parafinowy. Przy dynamice procesu nowotworowego i możliwości pojawienia się nowych zmian genetycznych w przerzutach, analiza materiału pobranego w trakcie operacji, np. półtora roku wcześniej, może nie być wystarczająca. Analiza krążącego we krwi DNA nowotworowego umożliwia wykrycie nowych zmian, które mogły powstać w trakcie trwania choroby, związanych z opornością lub wrażliwością na leki. Dodatkowo OncoSTRAT&GO i OncoDEEP zostały ostatnio poszerzone o badania biomarkerów związanych z immunoterapią.
Nowy profil OncoSELECT jest przeznaczony dla wybranych typów nowotworów. Umożliwia dobór terapii celowanych (na podstawie analizy krążącego DNA nowotworowego) z próbki krwi pacjentów z rakiem płuc (NSCLC), jelita grubego i raka piersi (ER+ lub HER2+). Aktualnie trwają zaawansowane prace na stworzeniem profili dla kolejnych typów nowotworów. Krew jest również materiałem do wykonania OncoTRACE, który umożliwia monitorowanie choroby i ocenę skuteczności leczenia, oraz wykrywa zmiany warunkujące oporność lub wrażliwość na leki. Jest to profil personalizowany, ponieważ oprócz standardowego zakresu analiz, u danego pacjenta daje również możliwość monitorowania do 15. wcześniej wykrytych zmian.
Na czym dokładnie polegają zmiany wprowadzone w profilach molekularnych?
Przede wszystkim dostępny jest wspomniany już wcześniej nowy profil OncoSELECT dla trzech typów nowotworów oraz rozszerzone zostały OncoDEEP i OncoSTRAT&GO. Wprowadzone zmiany są przede wszystkim odpowiedzią na pojawiające się nowe możliwości technologiczne i diagnostyczne oraz są rezultatem wyników najnowszych badań i rozwijających się kierunków nowoczesnego leczenia onkologicznego.
OncoSELECT dla pacjentów z NSCLC, rakiem jelita grubego i piersi (ER+ lub HER2+ ), określa terapię i pozwala wykryć oporność na leki, również w przypadku, gdy nie ma możliwości pobrania biopsji i bazowania na wynikach badań tkankowych. Zgodnie z ostatnią zmianą w wytycznych FDA, analiza płynnej biopsji została zatwierdzona jako narzędzie diagnostyczne dla pacjentów z NSCLC. Daje to możliwość pierwszej oceny najważniejszych genów związanych z kwalifikacją chorego do terapii celowanych, przy minimalnie inwazyjnej metodzie pozyskania materiału do badań.
Zmiany wprowadzone do OncoDEEP i OncoSTRAT&GO dotyczą natomiast oceny korzyści klinicznej ze stosowania immunoterapii. Immunoterapia jest coraz częściej wykorzystywaną metodą leczenia pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Jednak odpowiedź na immunoterapię różni się istotnie u pacjentów z różnymi typami nowotworów, a nawet w obrębie tego samego rodzaju nowotworu. Dlatego też ogromnie ważna jest ocena, czy podjęcie decyzji o zastosowaniu immunoterapii u danego chorego, będzie się wiązało z uzyskaniem odpowiedzi na tę terapię.
Ocena skuteczności immunoterapii w OncoDEEP i OncoSTRAT&GO oparta jest na analizie pięciu niezależnych czynników predykcyjnych i przedstawiona jest w postaci spersonalizowanego immunogramu dla każdego pacjenta. Jednoczesna ocena pięciu komponentów jest innowacyjnym podejściem i obecnie stanowi jedną z metod uwzględniających analizę największej ilości elementów mogących wpływać na powodzenie immunoterapii. Część z ocenianych biomarkerów jest zatwierdzona przez FDA, jak np. ekspresja PD-L1 w raku płuca (NSCLC). PD-L1 jest związany z mechanizmem regulującym odpowiedź układu immunologicznego, między innymi na obecność komórek nowotworowych, a poziom ekspresji tego biomarkera koreluje ze skutecznością immunoterapii. Kolejnym biomarkerem zatwierdzonym przez FDA i analizowanym w wyżej wymienionych profilach jest niestabilność mikrosatelitarna (MSI), charakterystyczna tylko dla niektórych nowotworów.
Pozostałe czynniki analizowane w immunogramie uzyskały rekomendację Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2017 roku, jako biomarkery pomagające w przewidywaniu odpowiedzi pacjenta na immunoterapię w różnych nowotworach. Do tych biomarkerów należy obciążenie mutacjami nowotworowymi (TMB), które jest miarą ogólnej liczby mutacji występujących w próbce nowotworu. Wysokie TMB w połączeniu, np. z niestabilnością mikrosatelitarną jest związane z podatnością na działanie immunoterapii, jednak ok. 15% nowotworów charakteryzujących się wysokim TMB nie wykazuje MSI. Dlatego też do pełnej oceny konieczna jest analiza jak największej ilości biomarkerów, do których należy również obecność w tkance nowotworowej limfocytów T wykazujących ekspresję antygenu CD8, ponieważ ich występowanie wiąże się z lepszym wynikiem klinicznym. Ważna jest również obecność mutacji w niektórych genach (np. JAK1/2, POLE i innych) warunkujących odpowiedź na immunoterapię. Personalizowany immunogram jest więc nowoczesnym narzędziem diagnostycznym, umożliwiającym ocenę skuteczności immunoterapii u pacjenta, przed jej zastosowaniem.
Czy istnieją ograniczenia dotyczące wykonania profilu molekularnego guza?
Badania można przeprowadzić w każdym momencie trwania choroby i leczenia. Wskazaniem do wykonania profilowania jest nawrót choroby i brak efektów dotychczas stosowanego leczenia. Profilowanie molekularne warto wykonać wykorzystując jak najbardziej aktualny materiał, ze względu na dynamikę procesu nowotworowego i możliwość pojawienia się nowych zmian, które mają wpływ na dobór terapii. Jeżeli pierwotny guz został usunięty, a pojawiły się przerzuty, najbardziej odpowiednim materiałem będą biopsje tkankowe uzyskane z przerzutów. Jeżeli nie ma możliwości pobrania aktualnej próbki materiału, można wykonać analizy we krwi, z wykorzystaniem profili przeznaczonych do badań płynnej biopsji (OncoSELECT, OncoTRACE). Profilowanie molekularne guza może być również przeprowadzone jeszcze przed rozpoczęciem leczenia i coraz więcej pacjentów podejmuje takie działania.
Jakie znaczenie ma profilowanie molekularne guza przed rozpoczęciem leczenia?
Wykonanie profilu molekularnego pozwala na określenie terapii dobranej do niepowtarzalnej charakterystyki guza, co zwiększa szanse na efektywne leczenie. Ponadto wyniki badań wskazują również terapie, które z dużym prawdopodobieństwem nie przyniosą efektów klinicznych, a ta informacja może dać szansę na uniknięcie ich stosowania, a tym samym uchronienie pacjenta przed ich efektami ubocznymi.
Skąd uzyskać materiał do badań?
Bloczki parafinowe są zwykle przechowywane w szpitalu, w którym przeprowadzane były wcześniejsze badania lub zabieg chirurgiczny, najczęściej w zakładzie patomorfologii. Pracownie histopatologiczne zwykle nie znajdują przeszkód i wypożyczają pacjentom ich materiał do konsultacji w innym laboratorium. Istnieje obowiązek przechowywania preparatów histopatologicznych i bloczków parafinowych przez okres minimum 10 lat.
Jaki jest czas oczekiwania na wyniki?
To zależy od wykonywanego profilu. W przypadku OncoDEEP i OncoSELECT czas oczekiwania wynosi 7 dni roboczych, a w przypadku OncoSTRAT&GO, 10 dni roboczych. W razie konieczności powtórzenia analiz, w celu zapewnienia ich jakości, przewidywany czas badania może się wydłużyć, jednak zdarza się to rzadko.
Gdzie przeprowadzane są badania i co zawierają wyniki analiz?
Wszystkie badania wykonywane są w Belgii, w firmie OncoDNA. Firma ta specjalizuje się w medycynie personalizowanej w zakresie onkologii i ściśle współpracuje z Instytutem Patologii i Genetyki, jednym z największych akredytowanych i referencyjnych instytutów diagnostyki nowotworów w Belgii.
Wynikiem badań jest obszerny Raport, który jest udostępniany na koncie e-mail pacjenta i wskazanego przez niego lekarza prowadzącego oraz na osobistych kontach na platformie informacyjnej OncoSHARE. W Raporcie znajduje się lista leków podzielonych na kilka grup: o potencjalnych korzyściach klinicznych, o potencjalnym braku oczekiwanych efektów klinicznych, lista leków toksycznych i leków o nieznanym działaniu - najczęściej w rozwoju, aktualnie będących w trakcie badań klinicznych. Raport zawiera również kompleksowy opis odnalezionych zmian pod kątem biologicznym i terapeutycznym, listę analizowanych genów, informacje o skuteczności immunoterapii i markerach oznaczonych przez IHC oraz listę badań klinicznych, których zakres pokrywa się ze wskazaniami lekowymi, do których pacjent może dołączyć.
Kto ponosi koszt wykonania badań?
Koszty wykonania profilu molekularnego guza ponosi pacjent, chociaż czasem wiele fundacji onkologicznych może przyjść z pomocą w tej kwestii. Istnieje również możliwość rozłożenia należności na raty.
Jaka jest przyszłość onkologii personalizowanej?
Na pewno będzie się cały czas dynamicznie rozwijała. Leczenie dostosowane do charakterystyki molekularnej nowotworu, stosowane u odpowiednio zdiagnozowanych i wyselekcjonowanych chorych, jest zazwyczaj bezpieczniejsze i przede wszystkim bardziej skuteczne, co potwierdzają wskaźniki efektywności klinicznej, takie jak czas ogólnego przeżycia lub długość okresu wolnego od progresji choroby. Dlatego też będą opracowywane i wprowadzane coraz to nowe leki ukierunkowane na cele molekularne, a prace nad wieloma są bardzo zaawansowane. Jednocześnie będzie poszerzała się wiedza na temat mechanizmów procesu nowotworzenia, co zwiększy liczbę potencjalnych celów molekularnych nowoczesnych terapii onkologicznych. Z pewnością będą rozwijały się również metody diagnostyki, umożliwiające personalny dobór terapii ukierunkowanych. Te wszystkie czynniki przyczynią się do zwiększenia skuteczności leczenia, co jest głównym celem onkologii personalizowanej.
Rozmawiała
Beata Ambroziewicz
GPO 5/2017
Autorzy tekstu:
