Działania niepożądane terapii onkologicznych
2019-11-15
Dr n. med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld i lek. Michał Kunkiel z Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie przedstawiają krótki przegląd najczęściej występujących objawów niepożądanych obserwowanych podczas systemowych terapii onkologicznych i sposoby ich leczenia.
Leczenie przeciwnowotworowe z roku na rok staje się coraz bardziej skuteczne, gdyż pojawiają się nowe strategie terapii i nowe leki o zupełnie innych mechanizmach działania (np. immunoterapia, terapie ukierunkowane na cele molekularne). Nie można jednak zapominać, że wszystkie, nawet najnowocześniejsze terapie bywają obarczone pewnym ryzykiem powikłań, które mogą występować u pacjentów.
Należy podkreślić, że nawet łagodne lub umiarkowane działania niepożądane u konkretnego chorego mogą spowodować pogorszenie jakości codziennego funkcjonowania (ang. Quality of Life ), co z kolei powoduje niechęć do dalszej terapii oraz negatywne opinie, pojawiające się na forach internetowych i w przestrzeni publicznej.
Profil działań niepożądanych chemioterapii
Nawet najskuteczniejszej metodzie leczenia towarzyszą mniejsze lub większe działania niepożądane. Do najczęściej spotykanych objawów ubocznych cytostatyków zaliczamy nudności i wymioty, utratę owłosienia, niedokrwistość, czy niski poziom białych krwinek krwi (neutropenia). Objawy te częściej związane są z zastosowaniem klasycznej chemioterapii (np. antracykliny, taksany) podawanej w standardowych dawkach zarówno drogą dożylną, jak i doustną.
Toksyczność chemioterapii wynika z jej nieselektywnego (niewybiórczego) wpływu na wszystkie tkanki organizmu, zarówno na komórki nowotworowe, jak i te prawidłowo funkcjonujące. Toksyczności te pogarszają jakość codziennego funkcjonowania pacjenta i często wymagają stosowania leczenia wspomagającego (ang. supportive care), które ma za zadanie łagodzenie objawów ubocznych lub ich prawie całkowite zniesienie.
Alopecia
Często przytaczanym przykładem może być wypadanie włosów w trakcie terapii (tzw. alopecia). Spowodowane jest to faktem, że chemioterapia, co prawda niszczy szybko namnażające się komórki guza, ale jednocześnie tak samo wpływa na namnażające się fizjologicznie, prawidłowe komórki tworzące włosy. Do tej pory nie opracowano leku, który mógłby zapobiegać alopecii. Wiele ośrodków decyduje się na zastosowanie u pacjentów czepków chłodzących, ale trzeba pamiętać, że mogą się one okazać nieskuteczne w przypadku stosowania chemioterapii opartej na antracyklinach, a wiele pacjentek skarży się podczas ich stosowania na nieprzyjemne odczucie związane z wychłodzeniem głowy.
Biegunka i zapalenie śluzówek jamy ustnej
Innym przykładem toksycznego wpływu cytostatyków na komórki szybko dzielące się jest uszkodzenie nabłonka przewodu pokarmowego, co prowadzi do nieprzyjemnych objawów bolesności i owrzodzeń w jamie ustnej. Niekiedy dochodzi do nadkażenia uszkodzonych miejsc patogennymi szczepami grzybów lub bakterii. Taka sytuacja wymaga stosowania leków przeciwgrzybiczych lub przeciwbakteryjnych miejscowo lub ogólnoustrojowo, szczególnie przy towarzyszącej neutropenii.
Biegunka, która często związana jest ze stosowaniem niektórych cytostatyków (taksany, kapecytabina), a także niektórych leków celowanych molekularnie (pertuzumab, lapatynib), wynika z uszkodzenia nabłonka kosmków jelitowych. Wymaga stosowania leków objawowych (np. loperamid), a w przypadkach o znaczącym nasileniu zastosowania nawodnienia dożylnego i hospitalizacji pacjenta.
Nudności i wymioty
Nudności i wymioty są najsilniej kojarzonym objawem niepożądanym ze stosowaną chemio- lub radioterapią, budzą lęk szczególnie u pacjentów przystępujących po raz pierwszy do leczenia onkologicznego. Największe ryzyko wystąpienia wymiotów (tzw. wysoki potencjał emetogenny) mają takie cytostatyki jak cisplatyna, cyklofosfamid w dawce powyżej 1500 mg/m3 czy powszechnie stosowany w leczeniu raka piersi schemat AC (połączenie doksorubicyny z cyklofosfamidem). Na ryzyko wymiotów wpływa nie tylko konkretny chemioterapeutyk, ale też tzw. czynniki osobnicze pacjenta, jak na przykład – płeć żeńska, młodszy wiek czy obecność choroby lokomocyjnej. Wymioty dzielimy na wyprzedzające, tj. niezależne od typu zastosowanej chemioterapii, mogą być spowodowane samym zbliżaniem się do szpitala, czy np. widokiem igły, kroplówki. Występowanie tego typu objawów wynika z lękowego nastawienia pacjenta, a ich leczenie polega na zastosowaniu leków przeciwlękowych i uspokajających.
Poza tym wymioty dzielimy na wczesne (jeśli wystąpiły w ciągu 24 godzin od zakończenia chemioterapii) lub późne (pojawiające się w kolejnych dobach).
Dysponujemy obecnie całym spektrum leków, które skutecznie przeciwdziałają lub znacząco ograniczają nudności i wymioty. Wykorzystuje się – w zależności od mechanizmu powstawania nudności i wymiotów – leki działające na receptor serotoninowy, dexamethason, leki działające na receptor dopamininowy oraz, szczególnie skuteczne przy stosowaniu chemioterapii o wysokim potencjale emetogennym, antagoniści receptorów neurokininowych. Dlatego współcześnie nie obserwujemy prawie wcale silnych wymiotów lub uporczywych nudności podczas chemioterapii.
Polineuropatia
U części chorych otrzymujących chemioterapie może dojść do uszkodzenia nerwów obwodowych (ang. chemotherapy-induced peripheral neuropathy – CIPN). Objawy polegają na tym, że chory odczuwa mrowienie, palenie, a następnie zaburzenia czucia spowodowane uszkodzeniem zakończeń nerwowych głównie w zakresie dłoni i stóp. Czasami uszkodzeniu mogą ulegać również nerwy słuchowe lub odpowiedzialne za utrzymanie równowagi, rzadziej inne grupy nerwów. Niestety nie opracowano do tej pory skutecznych metod leczenia tego typu toksyczności. Stosuje się szereg leków przyśpieszających regenerację nerwów lub łagodzących objawy, niestety u około 5–10% pacjentów polineuropataia przechodzi w fazę nieodwracalną.
Niedokrwistość
Niedokrwistość dotyczy ponad 50% chorych z rozpoznaną chorobą nowotworową i wyraża się niskim poziomem hemoglobiny (główny nośnik tlenu w organizmie). Niedokrwistość u chorych onkologicznych może pojawiać się w wyniku działania wielu czynników. Należy pamiętać, że nie każdy niski poziom hemoglobiny jest bezwzględnym wskazaniem do przetaczania preparatów krwi. Dopiero poziom hemoglobiny poniżej wartości 7 g/dl powoduje istotne zmniejszenie ilości tlenu dostarczanego do poszczególnych narządów i wymaga przetoczenia krwi.
Istotna jest także ocena stężenia poziomu żelaza i innych elementów gospodarki żelazem oraz ewentualna jego suplementacja w trakcie chemioterapii zarówno doustna jak i dożylna. Cennym elementem terapii wspomagającej w niedokrwistości są podawane podskórnie czynniki wzrostu stymulujące rozwój erytrocytów tzw. erytropetyny, które poprawiają poziom hemoglobiny i zmniejszają liczbę koniecznych przetoczeń u pacjenta.
Niedokrwistość może również występować podczas terapii niektórymi lekami celowanymi molekularnie (np. olaparib).
Neutropenia
Neutropenia (zbyt mała ilość neutrocytów – jednej z frakcji białych krwinek) jest jednym z najczęstszych zaburzeń hematologicznych wynikających z toksycznego działania chemioterapii na szpik kostny. Wiele z używanych współcześnie leków w onkologii uszkadza przejściowo i odwracalnie macierzyste komórki krwiotwórcze, z których powstają neutrocyty powodując tzw. cytopenie (neutropenie). Najniższe wartości neutrocytów osiągane są zwykle między 7. a 10. dobą po podaniu chemioterapii. Normalizacja poziomu neutrocytów następuje po około 14 dniach.
Neutropenia może pojawiać się także w czasie leczenia lekami celowanymi molekularnie np. inhibitorami niektórych kinaz.
Ciężkość neutropenii określa się w 4-stopniowej skali, gdzie każdemu stopniowi przydzielony jest konkretny zakres wartości neutrocytów, w stopniu I – poziom powyżej 1500 neutrocytów w 1 mm3 , stopień II – poniżej 1500 do 1000 w 1 mm3 , stopień III – poniżej 1000 do 500 w 1 mm3 oraz stopień IV – poniżej 500 neutrocytów. Poziom krwinek poniżej 100 w 1 mm3 określa się mianem agranulocytozy. Neutropenia indukowana chemioterapią lub radioterapią w stopniach 1 i 2 u znakomitej większości chorych nie wymaga żadnych interwencji.
Sytuacja przy neutropenii w stopniu 3 oraz 4 lub jeśli niski poziom neutrocytów utrzymuje się w kolejnych kontrolnych oznaczeniach powyżej 7 dni wymaga wzmożonej czujności zarówno ze strony lekarza prowadzącego, jak i samego pacjenta.
Klinicznie istotna neutropenia to zwiększone ryzyko infekcji, zarówno tych o etiologii bakteryjnej, jak i wirusowej. Sytuacja, w której u chorego kilka dni po zastosowanej chemioterapii wystąpi gorączka powyżej 38⁰C utrzymująca się przez kilka godzin z towarzyszącymi dreszczami, rzadziej wzmożoną potliwością, wymaga pilnej oceny. Takim samym sygnałem alarmowym powinno być bardzo nasilone, postępujące, pojawiające się szybko i bez wyraźnej przyczyny osłabienie. Należy przeprowadzić badanie przedmiotowe (osłuchiwanie płuc, ocena śluzówek jamy ustnej) oraz wykonać kontrolną morfologię krwi. Zależnie od oceny wyników i stanu chorego zleca się dodatkowe badania, jak parametry stanu zapalnego (białko ostrej fazy CRP, prokalcytonina) oraz rozszerzone badania krwi oceniające funkcje nerek, wątroby, poziomy elektrolitów.
Neutropenia w stopniu 4 z gorączką jest nazywana gorączką neutropeniczną. Największym czynnikiem ryzyka rozwoju gorączki neutropenicznej jest rodzaj zastosowanego schematu chemioterapii i jego wpływ na hamowanie funkcji komórek szpiku kostnego. Leczenie wysoce toksycznymi hematologicznie schematami wymaga stosowania profilaktycznie czynników wzrostów dla neutrocytów (G-CSF) podawanych w iniekcjach podskórnych.
Istotne jest, aby chorzy przyjmujący czynniki wzrostu szczególnie przy pierwszych dniach ich stosowania pamiętali o objawach niepożądanych tej grupy leków – bólach kostno-stawowych, uczuciu osłabienia, wodnistej wydzielinie z nosa przypominające objawy infekcji grypowej. Są to objawy przejściowe, które nie są związane z chemioterapią.
Podstawową metodą leczenia gorączki neutropenicznej jest terapia antybiotykami szerokospektralnymi (obejmującymi szeroką grupę bakterii). Istotną rzeczą jest identyfikacja patogenu za pomocą posiewów z krwi, kału czy moczu i zależnie od wyniku zmodyfikowanie antybiotyku na lek ukierunkowany na konkretny patogen. Należy pamiętać, że w około 50% przypadków z rozpoznaniem gorączki neutropenicznej może nie udać się zidentyfikować przyczyny infekcji mimo prawidłowego postępowania diagnostycznego.
Kardiotoksyczność
Szereg leków stosowanych w leczeniu onkologicznym może powodować uszkodzenie mięśnia sercowego lub też powoduje upośledzenie czynności serca wywołując zaburzenia rytmu serca. Najpoważniejsze objawy kardiotoksyczne związane są z leczeniem antracyklinami. Monitorowania kardiologicznego wymagają również pacjentki otrzymujące leki celowane antyHER2. Zaburzenia rytmu serca może powodować szereg leków celowanych molekularnie.
Zmniejszenie płodności
Szereg cytostatyków może przejściowo lub trwale uszkadzać komórki rozrodcze, co w rezultacie doprowadza to trudności w realizacji planów rodzicielskich. Nie ma obecnie leków, które mogą ochronić komórki rozrodcze przed zgubnym wpływem leków onkologicznych. Jedyne skuteczne metody wspomagania płodności polegają na pobraniu komórek rozrodczych (nasienie, komórki jajowe lub fragmenty jajnika) przed planowanym rozpoczęciem chemioterapii i zamrożeniu ich do czasu zakończenia leczenia onkologicznego, kiedy to będą mogły być wykorzystane do zapłodnienia.
Działania niepożądane hormonoterapii
Hormonoterapia jest szeroko stosowaną w onkologii metodą leczenia mającą zastosowanie w przypadku tzw. nowotworów hormonozależnych. Należą do tej grupy: rak gruczołu krokowego, rak macicy, hormonozależny rak piersi. Profil działań niepożądanych zależy od rodzaju zastosowanego leku. W przypadku chorych na raka piersi najczęściej mamy do czynienia z wprowadzeniem pacjentek w przedwczesną menopauzę, co powoduje szereg typowych objawów (uderzenia gorąca, poty nocne) ale także spadek libido, dysfunkcje seksualne, suchość pochwy. Poza tym tamoksifen może powodować zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych szczególnie u osób z predyspozycjami do tego typu powikłań oraz powikłania okulistyczne (głównie zaćma) a także możliwość uszkodzenia wątroby i, u niewielkiego odsetka chorych, zwiększenie ryzyka raka trzonu macicy.
Głównym działaniem niepożądanym inhibitorów aromatazy są bóle kostno-stawowe (u ok. 30% leczonych), rzadziej osteoporoza oraz powikłania kardiologiczne (nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca) i metaboliczne (podwyższony poziom cholesterolu i triglicerydów).
Zaleca się, aby u pacjentek otrzymujących hormonoterapię z powodu raka piersi kontrolować gęstość kości (badanie densytometryczne) raz do roku, oceniać co 4–6 miesięcy badania krwi (poziomy enzymów wątrobowych, profil lipidowy) wykonywać regularne badania ginekologiczne wraz z USG transwaginalnym (co najmniej raz do roku), a w razie potrzeby skorzystać z konsultacji psychoonkologa, seksuologa lub kardiologa.
GPO 4/2019
Autorzy tekstu:
