Nowa metoda leczenia nowotworowego płynu w opłucnej - nadzieja dla chorych?

2020-06-10

Dr hab. n. med. Piotr Korczyński Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Od wielu lat pracuje Klinice Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Jest specjalistą chorób wewnętrznych i chorób płuc. Zajmuje się szczególnie obszarem pneumonologii interwencyjnej (bronchoskopia, wewnątrzoskrzelowe USG, zabiegi na opłucnej) oraz rozwojem nowoczesnych technologii medycznych. W 2019 roku jako jeden z pierwszych lekarzy w Polsce wprowadził nową technologię leczenia chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym za pomocą cewników tunelowanych (IPC).

Przyczyny płynu w opłucnej

Choroby nowotworowe już od wielu lat towarzyszą wielu rodzinom, gronom znajomych i przyjaciół, zaliczają się do najważniejszych przyczyn powodujących śmierć człowieka. W 2015 roku na 400 tys. zgonów w Polsce aż 108 tys. było związane z nowotworami [1]. Analizując dane można się spodziewać, że co czwarta osoba umrze z powodu nowotworu. Przebieg kliniczny choroby nowotworowej zależy od wielu czynników, biologii choroby podstawowej, lokalizacji rozrostu, szybkości pojawiania się przerzutów. Jednym z objawów, generalnie złym rokowniczo, jednocześnie dającym duszność i znacząco obniżającym jakość życia jest pojawienie się płynu w jamie opłucnej. Zamknięta przestrzeń między płucem a klatką piersiową nazywana jest jamą opłucnową, obecność w niej płynu może być związana z licznymi chorobami i mieć najczęściej związek z chorobą nowotworową, zakażeniem lub niewydolnością serca.

Wg danych amerykańskich płyn w opłucnej stwierdza się u około 1,5 miliona osób rocznie [2]. Najczęstszą przyczyną płynu w opłucnej jest zastoinowa niewydolność serca (CHF) - 36,3%, częstość nowotworowego wysięku opłucnowego (MPE) wynosi 14,5% [2]. Na podstawie retrospektywnej analizy 3077 pacjentów z płynem w opłucnej, którzy przeszli diagnostyczną toracentezę ustalono, że w Europie nowotwory złośliwe były odpowiedzialne za około 27,3% przypadków płynu w jamie opłucnowej, u jednej piątej osób z płynem (20,8%) rozpoznano jako chorobę podstawową zastoinową niewydolność serca [3]. Płyn w przebiegu niewydolności serca najczęściej występował u pacjentów w podeszłym wieku i był przyczyną 45% płynów stwierdzanych u osób w wieku powyżej 80 lat. Natomiast gruźlica była najczęstszym czynnikiem etiologicznym u pacjentów poniżej 34 roku życia (stanowiła 52% wszystkich przyczyn wysięku w tej grupie wiekowej) [3].

Porównanie powyższych wyników badań pokazuje, że dane epidemiologiczne należy interpretować ostrożnie, ponieważ mogą one wykazywać znaczną zmienność lokalną. Na te różnice wpływa wiele czynników, jak pochodzenie etniczne, lokalne obciążenie różnymi chorobami, struktura wiekowa populacji oraz dostępność i jakość systemu opieki zdrowotnej.

Polskie dane epidemiologiczne, pokazują że u chorych przyjmowanych do oddziałów internistycznych i chirurgicznych najczęstszą przyczyną płynu w opłucnej jest niewydolność serca (37,4%), na drugim miejscu płyn w przebiegu zapalenia płuc (19,5%) a kolejne miejsce zajmują płyny nowotworowe (15,4% ) [4].

Pozostałe przyczyny wg częstości pojawiania się to: marskość wątroby i wodobrzusze (4,2%), zatorowość płuc (2,6%), urazy mechaniczne (2,6%), choroby przewodu pokarmowego (2,0%), gruźlica opłucnej (1,5%) i pozostałe lub nieznane przyczyny łącznie 14,8%.

Rozpoznanie

Obecność płynu w opłucnej stwierdzoną w badaniu przedmiotowym potwierdza się w badaniu radiologicznym (rutynowe RTG klatki piersiowej lub tomografia komputerowa klatki piersiowej TK) lub w badaniu ultrasonograficznym (USG). Badanie USG jest obecnie preferowanym narzędziem diagnostycznym [5], charakteryzuje się wysoką czułością. Za pomocą zwykłej sondy USG można zobaczyć już kilkadziesiąt ml płynu, a w badaniu radiologicznym dopiero 200-300 ml. Dlatego USG uznaje się za wzorcową metodę diagnostyczną, wykorzystywaną również przy zabiegach (nakłuciach i drenażach). Praktyka kliniczna wskazuję że nie zawsze nakłuwamy opłucną, ponieważ w przypadku podejrzenia płynu w opłucnej u chorego z niewydolnością serca, wątroby lub nerek płyn ma zazwyczaj charakter przesięku, należy w pierwszej kolejności zintensyfikować leczenie tych chorób.

Gdy płyn w opłucnej nie ustępuje pod wpływem leczenia, powoduje objawy kliniczne, należy rozszerzyć diagnostykę i wykonać nakłucie opłucnej czyli toracentezę. Toracentezę wykonujemy równie w przypadkach podejrzenia płynu o charakterze wysięku, który może towarzyszyć chorobom zapalnym, nowotworowym, układowym.

Po zlokalizowaniu płynu za pomocą głowicy USG i znieczuleniu opłucnej lidokainą należy pobrać płyn z opłucnej. Objętość pobranego płynu powinna zależeć od podjętej pierwotnie strategii medycznej: pobrania materiału do badań diagnostycznych i/lub procedury terapeutycznej. Zwykle jednorazowo pobiera się od 200 ml do 1500 ml płynu Wiedząc, że pobranie mniejszych ilości płynu zmniejsza ryzyko działań niepożądanych takich jak nasilony kaszel, odma, rozprężeniowy obrzęk płuc, krwawienie lub omdlenie, nie zachęcamy do pobierania dużych ilości płynu. Jednym z najważniejszych elementów bezpiecznej toracentezy jest użycie aparatu USG do zlokalizowania optymalnego miejsca nakłucia, pozwala to zmniejszyć częstość odmy z 1,4 do 0,9% [6].

Ocena makroskopowa płynu i jego badania laboratoryjne pozwalają u wielu chorych ostatecznie wyjaśnić przyczynę jego obecności. Prawidłowy płyn w jamie opłucnej ma przejrzystą, słomkową barwę. Krwisty płyn może wskazywać na chorobę nowotworową, uszkodzenie mechaniczne lub zator w opłucnej. W przypadku zakażenia, ropny płyn jednoznacznie wskazuje na ropniaka opłucnej, u części chorych z mlecznym obrazem płynu należy podejrzewać obecność chłonki - chylothorax, kojarzony często z rozrostem hematologicznym.

W przypadku podjęcia decyzji o nakłuciu opłucnej należy pamiętać o dodatkowych oznaczeniach parametrów białka całkowitego oraz LDH w płynie i we krwi pacjenta, co pozwoli ocenić tzw. kryteria Lighta, które pozwalają odróżnić wysięk od przesięku - tabela 2.

Tabela 1. Kryteria Lighta, różnicujące wysięk i przesięk w jamie opłucnej

Kryterium	Wysięk	Przesięk
Białko w płynie/białko w surowicy	> 0,5	< 0,5
Aktywność LDH w płyni/ aktywność LDH w surowicy	> 0,6	< 0,6
Aktywność LDH w płynie	> 0,66	< 0,66
Aktywność LDH w płynie	górnej granicy normy dla aktywności LDH w surowicy

Płyny nowotworowe to najczęściej płyny wysiękowe, charakteryzujące się dużą aktywnością dehydrogenazy mleczanowej (LDH), podwyższonym stężeniem białka całkowitego oraz tzw. limfocytarnym rozmazem.

Medycznie ważne jest ustalenie, czy w płynie nowotworowym znajdują się komórki nowotworowe, co jest dowodem na przerzutowy charakter płynu i choroby podstawowej. Najprostsza metoda potwierdzająca ocenić ten stan to oceny cytologii w osadzie pobranego płynu.

Badanie cytologiczne osadu płynu opłucnowego przede wszystkim służy do poszukiwania komórek nowotworowych oraz oceny rodzaju toczącego się wewnątrz zapalenia. Czułość badania cytologicznego nie jest duża, osiąga około 50-70% w dobrych ośrodkach medycznych [7,8]. W przypadku stwierdzenia obecności komórek nowotworowych pozwala to na uniknięcie dalszej diagnostyki. U chorych z nieustaloną przyczyną wysięku kolejnym krokiem diagnostycznym jest torakoskopia, którą najczęściej wykonują chirurdzy lub w niektórych ośrodkach pulmonolodzy interwencyjni. Metoda ta jest najbardziej inwazyjną z dostępnych metod miejscowej diagnostyki płynu w opłucnej. Zabieg polega na wprowadzeniu do jamy opłucnej układu optycznego i wykonaniu biopsji opłucnej pod kontrolą wzroku. Wskazaniem do przeprowadzenia torakoskopii jest stwierdzenie wysięku, szczególnie podejrzenie etiologii nowotworowej lub gruźliczej. Torakoskopia wykazuje bardzo wysoką czułość (92-100%) i swoistość diagnostyczną w rozpoznawaniu obu tych chorób [9,10]

Obecność płynu niestety świadczy o złym rokowaniu. Od kilku lat stosowana jest na świecie skala LENT, która pozwala ocenić rokowanie chorego z płynem nowotworowym i zaplanować dalsze postępowanie medyczne - Tabela 2.

Tabela 2. Skala LENT do oceny przeżycia pacjentów z nowotworowym płynem w opłucnej [11]

Parametr	+ 0 pkt	+ 1 pkt.	+ 2 pkt.	+ 3 pkt
LDH w płynie (U/L)	< 1500	> 1500
ECOG (skala sprawności - Eastern Cooperative Oncology Group)	0	1	3	3 - 4
Stosunek neutrofilów do limfocytów we krwi	< 9	> 9
rodzaj nowotworu	mesothelioma, rozrosty hematologiczne	rak piersi lub narządów rodnych, rak nerkowokomórkowy (RCC)	rak płuca i inne
Podsumowanie punktów
Mediana przeżycia w dniach dla: 0, 1 punktu				319
Mediana przeżycia w dniach dla: 2, 3, 4 punktów				130
Mediana przeżycia w dniach dla: 5, 6, 7 punktów				44

Jak widać w tabeli nr 4 pojawienie się nowotworowego płynu w jamie opłucnej u chorego z rakiem płuca mimo dobrego stanu ogólnego od razu wskazuje na średnie rokowanie i medianę przeżycia 130 dni. Skala ta jest bardzo użyteczna i autor tej pracy zachęca wszystkich do jej stosowania.

Postępowanie lecznicze

W przypadku utrzymującego się, dającego objawy duszności płynu w jamie opłucnej stosuje się strategie zabiegowe polegające na próbie wykonania tzw. pleurodezy chemicznej, wprowadzenia cewnika tunelowanego do opłucnej albo powtarzanych torecentez.

Przez wiele lat stosowano zabieg pleurodezy powodujący wytworzenie się zrostu blaszek opłucnowych i zatrzymanie produkcji płynu. Zrost pomiędzy blaszkami opłucnej można uzyskać różnymi metodami. Może to być mechaniczne podrażnienie opłucnej (abrazja), podrażnienie fizyczne lub chemiczne. Ta ostatnia metoda polega na doopłucnowym podaniu substancji chemicznej najczęściej talku, która doprowadza do zrośnięcia blaszek opłucnej.

Pleurodeza z uwagi na swój najczęściej jednorazowy i nieodwracalny charakter powinna być podjęta, kiedy spełnione są następujące warunki:

stan kliniczny chorego pozwala prognozować co najmniej dwumiesięczne przeżycie,

niemożność zastosowania innych nieinwazyjnych metod leczenia (nieskuteczne leczenie przyczynowe),

obecność istotnych objawów klinicznych, przede wszystkim duszność oraz ból w klatce piersiowej,
stopień zaawansowania klinicznego choroby podstawowej oraz warunki anatomiczne pozwalają na założenie drenu lub torakoskopu,
pewność, że uzyska się odpowiednie rozprężenie płuca, co pozwoli na uzyskanie zbliżenia obu blaszek opłucnowych.

Cewnik tunelowany w opłucnej

W ostatnich latach na świecie pojawiła się nowa, coraz bardziej rozpowszechniona metoda leczenia nawracającego, objawowego wysięku w jamie opłucnowej polegająca na wprowadzeniu na dłuższy czas do jamy opłucnej miękkiego cewnika. Od połowy 2019 roku jest już dostępna w Polsce. Zespół Kliniki Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii z powodzeniem rozpoczął terapię za pomocą nowych zestawów drenujących.

U chorych z objawami duszności spowodowanej płynem nowotworowym, wprowadza się cewnik do opłucnej przez 4-5 centymetrowy podskórny tunel, wytworzony mechanicznie w czasie zabiegu. Procedura wykonywana jest na sali zabiegowej, z zachowaniem jałowości, w znieczuleniu miejscowym. Chorym w trakcie zabiegu podaje się dodatkowe leki przeciwbólowe i sedujące. Należy wcześniej pamiętać o wstrzymaniu przyjmowania leków przeciwkrzepliwych, jeżeli takie pacjent przyjmuje. Sam zabieg trwa około 30-50 minut. Po założeniu drenu i przymocowaniu go do skóry na zewnątrz ciał pacjenta pozostaje około 20 cm silikonowy cienki przewód zamknięty korkiem (Zdjęcie nr 1). Końcówka przewodu ma wbudowaną zastawkę, która zabezpiecza przed niekontrolowanym wyciekiem płynu w opłucnej. Dzięki takiej metodzie (techniki te stosowane są np. przy cewnikach naczyniowych, otrzewnowych) dren może pozostać przez wiele miesięcy w skórze, nie powodując zakażeń ani przetok.

Na świecie procedura zakładania cewnika tunelowego wykonywana jest w formule jednego dnia. W Polsce z powodów finansowych pacjent musi przebywać w szpitalu zwykle 2 lub 3 dni. W szpitalu pacjent i jego rodzina lub opiekun przechodzą szkolenie z obsługi zamykania drenu, podłączenia butli odprowadzania płyn z opłucnej. Wszystkie zabiegi muszą być wykonywane w jałowych warunkach, niezbędne jest zachowanie pełnej czystości, gdyż jednym z największych powikłań tunelowanego cewnika jest zakażenie tkanek podskórnych i rozwój ropniaka opłucnej. Zakażenia w takich przypadkach zwykle są ciężkie, wymagają szpitalnego leczenia, podawania antybiotyków, a w części przypadków istnieje konieczność usunięcia cewnika.

Po wypisaniu ze szpitala pacjent musi zaopatrzyć się w dedykowanej aptece w zestawy do drenażu płynu do cewników tunelowych. Zestawy są jednorazowe po każdorazowym użyciu muszą być wrzucone do śmieci. Następnie dwa lub trzy razy w tygodniu pacjent z pomocą pielęgniarki lub przeszkolonej osoby w domu odciąga z pomocą wcześniej zakupionych specjalnych jednorazowych próżniowych butli płyn.

Metoda ta znalazła szczególne zastosowanie u chorych z tzw. „uwięzionym” płucem, u których tradycyjna metoda pleurodezy chemicznej nie może być wykonana. Zgodnie jednak z najnowszymi doniesieniami może już być stosowana jako pierwsza linia leczenia chorych z płynem w opłucnej.

W jednej z prac o akronimie TIME-2 w grupie 106 chorych z nowotworowym płynem, losowo przydzielano chorych do dwóch metod leczenia za pomocą pleurodezy chemicznej z talkiem lub cewnikiem tunelowanym [12]. Po sześciu tygodniach obserwacji nie obserwowano różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim była ocena duszności. Chorzy z cewnikiem tunelowanym (IPC – indwelling pleural catheter) byli krócej hospitalizowani, nie zgłaszali różnic w jakości życia, mimo posiadania na stałe cewnika i związanych z tym niedogodnościami. Bardzo wysoko została oceniona skuteczność cewników tunelowanych w kontekście czasu pobytu w szpitalu. Okazuje się że czas hospitalizacji w porównaniu do tradycyjnej pleurodezy chemicznej jest krótszy [13].

Stosowanie cewników okazało się być doskonałym narzędziem do indukowania samoistnej pleurodezy. W badaniu ASAP u 149 pacjentów z IPC, w losowo przydzielonej podgrupie, w której codzienne pobierano płyn w warunkach ambulatoryjnych uzyskano redukcję produkcji płynu oraz objawów. Odsetek autopleurodezy definiowanej jako całkowite lub częściowe ustąpienie objawów klinicznych związanych z płynem oraz poprawy radiologicznej wyniósł 34% i był istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej. Działania niepożądane, jakość życia, poziom satysfakcji chorych były porównywalne w obu badanych grupach. [14]

Chory, który stosuje cewnik tunelowany może odczuwać pewne niedogodności, u części chorych utrzymują się dolegliwości bólowe klatki piersiowej, które najczęściej udaje się opanować zwykłymi lekami przeciwbólowymi dostępnymi bez recepty w aptece. Pacjenci z założonym cewnikiem po wyjściu do domu co dwa 3 dni poddawani są procedurze upuszczania płynu, następnie po około tygodniu zgłaszają się w celu usunięcia pierwszych szwów, które pozostały po zabiegu założenia cewnika. Następnie kontynuują terapię w domu, żeby pojawić się w szpitalu po około 30 dniach. Wówczas usuwany jest ostatni szew przytrzymujący cewnik do skóry.

Chorzy z założonym cewnikiem muszą zachowywać szczególną dbałość o czystość i jałowość rany, należy wykonywać częste zmiany opatrunków, stosować dobrej jakości opatrunki i plastry. Jeżeli te wszystkie zalecenia są dobrze spełnione, chorzy pozytywnie tolerują cewnik i nie dochodzi do zakażeń. Życie pacjentów zyskuje na jakości, chorzy nie odczuwają duszności, a w dużym procencie u tych chorych można uzyskać autopleurodezę. U tych pacjentów u których dojdzie do samoistnego ograniczenia produkcji płynu można rozważać usunięcie cewnika.

Rozmawiając z chorymi o leczeniu cewnikiem tunelowym poza przedstawieniem bieżącej sytuacji medycznej, perspektywie czasu życia i konieczności powtarzanego drenażu należy koniecznie wspomnieć o kosztach.

Jednorazowe butle, dobrej jakości opatrunki muszą zostać zakupione przez pacjenta za własne pieniądze. Dotychczas nie powstały żadne procedury refundowania tych środków kupowanych przez pacjentów. Pacjenci i ich rodziny muszą liczyć się z wydatkiem około dwóch, trzech tysięcy złotych miesięcznie, żeby zapewnić opieką na wystarczającym poziomie.

Niewątpliwą zaletą przedstawionej procedury medycznej jest możliwość pozostawania pacjenta w domu. Zmniejsza to ryzyko nabycia infekcji w warunkach szpitala lub przychodni, Pacjenci mogą znacznie wcześniej odprowadzać płyn z opłucnej i nie dopuszczać w ten sposób do rozwoju duszności.

Podsumowanie

Płyn w opłucnej jest częstym problemem pulmonologicznym, w którego diagnostyce trzeba uwzględnić zwykłe badania radiologiczne, USG opłucnej oraz tomografię komputerową klatki piersiowej. Od wielu lat kryteria Lighta nadal są skuteczne w różnicowaniu wysięku od przesięku. Chorzy z nowotworowym wysiękiem powinni mieć oszacowane przeżycie z pomocą skali LENT. Metody inwazyjnego leczenia płynu w opłucnej zostały w ostatnich latach wzbogacone o możliwość zastosowania cewników tunelowanych, co pozwala zmniejszyć objawy i w dużym odsetku uzyskać autopleurodezę.

Piśmiennictwo:

Piotr Korczyński

drkorczynski@gmail.com

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii

Banacha 1a, 02-097 Warszawa,

tel. 22 599 2753

Autor tekstu:

dr hab. n. med. Piotr Korczyński

» powrót