Badania kliniczne – odpowiedzi na najczęściej zadawane pytania
2020-10-27
Prof. nadzw. Iwona Ługowska – onkolog kliniczny, kierownik Oddziału Badań Wczesnych Faz Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie odpowiada na najczęściej zadawane przez pacjentów pytania dotyczące badań klinicznych.
Pani Profesor, dlaczego pacjenci z chorobami nowotworowymi uczestniczą już w pierwszej fazie badań klinicznych, kiedy w badaniach leków w pierwszej fazie biorą udział tylko zdrowi ochotnicy?
Badania kliniczne w onkologii są dedykowane osobom, które mają rozpoznaną chorobę nowotworową – a nie zdrowym ochotnikom. W zależności od tego, na jakim etapie choroby jest pacjent, możemy rozważać jego udział w badaniu klinicznym lub proponować postępowanie standardowe. Badania kliniczne dzielą się na cztery fazy. Zaczynając od końca – czwarta faza badań klinicznych jest prowadzona celem dalszego monitorowania bezpieczeństwa oraz skuteczności nowej terapii we wszystkich wskazaniach zalecanych przez producenta, trzecia faza polega na porównaniu badanej terapii do standardu obecnie obowiązującego (przy pozytywnym wyniku badania prowadzi ona do rejestracji nowej terapii), w drugiej fazie sprawdzamy odpowiedź na leczenie nowymi produktami, natomiast pierwsza faza badań klinicznych to przede wszystkim ocena bezpieczeństwa leku. Musimy też pamiętać, że monitorowanie bezpieczeństwa chorych jest kluczowe i jest prowadzone we wszystkich fazach badań klinicznych, a także po wprowadzeniu leku na rynek. Oczywiście dla pacjenta informacja o tym, że będzie brał udział w badaniu klinicznym, które ocenia bezpieczeństwo terapii i zawiera ograniczone dane na temat jej skuteczności – to niewiele. Dla pacjenta celem najważniejszym jest wyleczenie. Stąd chory, który otrzymuje propozycję udziału w badaniu pierwszej fazy musi zrozumieć i zaakceptować istotę prowadzenia badań wczesnych faz, a także ryzyka związanego z udziałem w badaniu eksperymentalnym. Co więcej, badania wczesnych faz najczęściej dotyczą pacjentów poza możliwością leczenia standardowego, dlatego chorzy muszą być w bardzo dobrym/dobrym stanie ogólnym i spełnić bardzo restrykcyjne kryteria włączenia do badania. Dla mnie, lekarza zajmującego się badaniami wczesnych faz, ważne jest indywidualne podejście do chorego, prowadzenie leczenia zgodnie z protokołem badania, ale również wnikliwa ocena – na ile chory może z terapii eksperymentalnej skorzystać. Bardzo ważne jest dla mnie ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa chorego w badaniu i zawsze z dużą niecierpliwością czekam na wynik oceny odpowiedzi na leczenie.
Czy pacjent, który uczestniczy w pierwszej fazie badania, może przejść do kolejnych?
To rodzaj terapii eksperymentalnej przechodzi do kolejnych faz badań, ale nie chory. Chory może być włączony do badania klinicznego, jeśli spełnia kryteria włączenia i nie spełnia kryteriów wyłączenia z badania. W naszym ośrodku są pacjenci, którzy uczestniczyli w kilku badaniach klinicznych, ponieważ do tych badań kwalifikowali się z uwagi na rodzaj nowotworu, przebieg wcześniejszego leczenia oraz stan ogólnointernistyczny. Zatem oprócz pytania, która jest to faza badania myślimy o tym, co dla chorego będzie najbardziej uzasadnione w jego sytuacji klinicznej.
Zadam pytanie, które najczęściej zadają pacjenci. Dotyczy ono sytuacji, kiedy badanie kliniczne się kończy, a lek nie jest jeszcze w Polsce refundowany, co wtedy dalej dzieje się z pacjentem? Czy sponsorzy lub prowadzący badania gwarantują kontynuację przyjmowania tego leku, skoro pacjent odnosi korzyści z leczenia badaną substancją?
Odpowiedź na to pytanie musi być zawarta w dokumentacji badania oraz w informacji dla pacjenta. Podejście może być różne, ale zawsze musi być etyczne. Badanie zakłada, do kiedy będzie prowadzona terapia, zdefiniowane jest także, w jaki sposób będzie prowadzona obserwacja po leczeniu, jakie będzie też postępowanie w przypadku dalszej progresji choroby. Jeżeli badanie jest zamykane z uwagi na nieakceptowalną toksyczność terapii, wtedy pacjenci otrzymują na ten temat informację i lekarz przedstawia plan dalszego postępowania. Jeżeli badanie zamykane jest planowo – wtedy nie ma możliwości prowadzenia dalszej rekrutacji. Oczywiście bywają też sytuacje, kiedy pacjent odnosi wyjątkową korzyść z terapii eksperymentalnej, a badanie kończy się – w takiej sytuacji rolą Badacza Głównego jest ustalenie ze Sponsorem i chorym dalszych optymalnych możliwości kontynuowania terapii.
Czy w badaniach klinicznych w onkologii podaje się placebo, czy też pacjent zawsze dostaje standardowe leczenie lub badaną substancję?
W badaniach pierwszej fazy pacjent zawsze otrzymuje lek aktywny, w drugiej fazie podobnie, ale w przypadku badania III fazy z randomizacją (losowym przydzieleniem chorych do grupy badawczej) ważne jest określenie, jakie jest postępowanie standardowe. W przypadku, gdy rekomendowaną opcją jest wyłącznie leczenie wspomagające, to chory w ramieniu kontrolnym otrzyma placebo połączone z leczeniem wspomagającym. Placebo może też być stosowane w przypadku badania nad kombinacją leku badanego połączonego z terapią obecnie stosowaną, wtedy w ramieniu kontrolnym, chorzy mogą otrzymać terapię obecnie stosowaną i jednocześnie placebo.
Czy na świecie są takie praktyki, że ci pacjenci, którzy wylosowali ramię z placebo, po zakończeniu badania, mogą się ubiegać o terapię tym badanym lekiem, który nie jest refundowany?
Zamknięcie badania jest jednoznaczne z zakończeniem terapii w badaniu. Jeżeli badanie jest nadal otwarte, możliwa jest kwalifikacja do leczenia lekami badanymi chorych zakwalifikowanych pierwotnie do ramienia kontrolnego (czasem jest z placebo), u których doszło do niepowodzenia i nadal spełniają kryteria włączenia do leczenia terapią eksperymentalną. Takie praktyki są dość powszechne, ale ten proces musi być zaadresowany na etapie projektowania badania klinicznego, opisany w dokumentacji dla pacjenta oraz uzyskać zgody właściwych organów.
Wiemy, że dokument świadomej zgody pacjenta liczy 40 stron A4 i chorzy, będąc najczęściej w stresie, nie zawsze mają ochotę się z nimi zapoznawać. Czy nie powinno się skrócić, uprościć ten dokument?
Wymogiem udziału w badaniu klinicznym jest uzyskanie świadomej, pisemnej zgody chorego na udział w badaniu, która musi być poprzedzona zapoznaniem się chorego z zasadami udziału w badaniu, w szczególności jego obowiązkami, zrozumieniem ryzyka, na jakie chory decyduje się oraz jakie są potencjalne korzyści z udziału w badaniu dla chorego. Dane na temat badania są przedstawione na piśmie w „Informacji dla Pacjenta” jako kilkudziesięciostronicowy, obszerny tekst. Na każdym etapie dokłada się starań, aby język dokumentu był przystępny dla chorego, bo jest niezmiernie ważne, aby chory wiedział na co się decyduje. Jeśli chory ma pytania/niejasności to przed podpisaniem formularza świadomej zgody członkowie zespołu badawczego są zobowiązani, aby rozwiać wszystkie wątpliwości. Czasem widzimy, że chorzy mają trudności z zapoznaniem się z tym dokumentem, dlatego proponujemy, aby omówili oni swój udział w badaniu z rodziną, przyjaciółmi w stosownym czasie ustalonym z Zespołem Badawczym. Często proponujemy, żeby chory zabrał ten dokument do domu, przygotował się do rozmowy, zrobił notatki, zapisał pytania, które na kolejnej wizycie omawiamy w szczegółach. Proces pozyskania zgody chorego na udział w badaniu jest bardzo ważny, ponieważ właściwa komunikacja rzutuje na późniejszą współpracę z chorym, przede wszystkim na jego zrozumienie istoty uczestnictwa w badaniu. My – lekarze – proponując choremu udział w badaniu klinicznym, bierzemy odpowiedzialność za chorego, jak i za poprawność wykonania wszystkich procedur badania. Natomiast pacjent podobnie, też ma swoją ściśle określoną rolę w badaniu.
Pakiet onkologiczny miał zapewnić wprowadzenie koordynatora pacjenta. Czy uważa Pani, że w badaniu klinicznym taka osoba prowadząca pacjenta też powinna być zatrudniona?
W badaniu klinicznym pacjent ma znacznie więcej wsparcia administracyjnego ze strony zespołu badawczego, niż w przypadku leczenia standardowego. Dotyczy to w szczególności wsparcia pod względem logistycznym, np. związanym z umawianiem wizyt, badań obrazowych, laboratoryjnych, czy innych procedur. Prowadzenie badania klinicznego to też bardziej bezpośrednia komunikacja między Zespołem Badawczym a chorym, szczególnie w przypadku pojawienia się powikłań.
Wkrótce ma wejść ustawa o badaniach klinicznych, co z perspektywy badacza chciałaby Pani, aby się w niej znalazło?
Warto rozwinąć temat ubezpieczenia badania klinicznego oraz kwestii potencjalnych rekompensat przekładających się bezpośrednio na pacjenta tak, aby za obowiązkowym kosztem ubezpieczenia nie stała fikcja, a rzeczywista wypłata odszkodowania. W obecnym stanie prawnym dochodzenie odszkodowania za szkody wyrządzone w związku z prowadzonym badaniem klinicznym wiąże się z wieloma trudnościami.
Często pacjenci pytają, jak mają znaleźć badanie i jakie będzie dla nich odpowiednie.
Znalezienie informacji na temat prowadzonych badań klinicznych jest wyzwaniem, najtrudniej dotrzeć do badań, które prowadzą jeszcze rekrutację. Stron z dostępnymi badaniami klinicznymi jest wiele, ale często nie są one aktualizowane. Zdarza się, że chory zgłasza się do ośrodka w nadziei, że możliwa jest jeszcze rekrutacja, ale na miejscu okazuje się, że jest inaczej. Najbardziej znana jest strona www.clinicaltrials.gov, gdzie jednak nie zawsze dane o dostępności badania są aktualne. Na naszej stronie www.obwf.coi.pl staramy się zamieszczać na bieżąco informacje o badaniach prowadzonych wyłącznie w naszym ośrodku. Od lat były podejmowane różne próby rozwiązania problemu i stworzenia bazy badań klinicznych, jednak zastosowane rozwiązania nadal nie są optymalnie i znalezienie badania klinicznego w Polsce wciąż sprawia pacjentom i ich lekarzom znaczne trudności.
Słyszymy o badaniach klinicznych komercyjnych i akademickich. Jaka jest różnica dla pacjenta w uczestniczeniu w tych badaniach?
Celem każdego badania (komercyjnego i niekomercyjnego/ akademickiego) jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii, ewentualnie porównanie jej z inną dostępną. Badanie akademickie (niekomercyjne) jest najczęściej odpowiedzią na potrzebę kliniczną, jest inicjowane przez badaczy i raczej nie będzie przedmiotem zainteresowania przemysłu farmaceutycznego. Przykładem badania akademickiego może być porównanie dwóch, zarejestrowanych, dostępnych terapii, które nie były porównane bezpośrednio. Zatem nie wiemy, czy te terapie są podobne, czy jedna jest lepsza pod względem skuteczności, bezpieczeństwa od drugiej. Sponsorem badania akademickiego jest najczęściej naukowa grupa badawcza lub jednostka naukowa. W badaniu komercyjnym głównym celem jest rozwój nowej terapii i tu sponsorem badania jest firma farmaceutyczna (właściciel badanego leku). Badania komercyjne służą rejestracji i jak najszybszemu wprowadzeniu leku na rynek. Są też badania inicjowane przez badacza – tu możliwe jest uzyskanie leku oraz niewielkiego grantu badawczego bezpośrednio od firmy farmaceutycznej, ale wyniki badania nie mogą stanowić celu komercyjnego. Z punktu widzenia pacjenta w badaniu komercyjnym można liczyć na zwrot kosztów dojazdu i hotelu, co jest rzadkością w badaniu akademickim, poza tym różnice się nieznaczne.
Leki, które są rejestrowane w Europie, a mają też wskazanie zastosowania u dzieci, muszą przejść odrębne badania kliniczne, co nie jest proste, ponieważ są to niewielkie grupy pacjentów? Jaka jest sytuacja badań klinicznych u dzieci?
Coraz częściej pojawiają się badania komercyjne obejmujące populację pediatryczną, w której jak dotychczas prowadzone były głównie badania akademickie. Sponsorem badań były międzynarodowe pediatryczne grupy badawcze. Obecnie są trzy badania prowadzone w OBWF oraz w ośrodkach pediatrycznych dla chorych od 12 roku życia. Dzięki grantom Agencji Badań Medycznych pojawiają się większe możliwości prowadzenia badań klinicznych u dzieci.
Ciągle w mediach słyszymy, że w Polsce są badane jakieś nowe niezwykle obiecujące substancje, które później nie są przez nas produkowane. Dlaczego, choć w początkowej fazie angażujemy naszą myśl intelektualną – z czego odnosimy niewielkie korzyści – to kiedy lek trafia do sprzedaży, nie mamy już żadnych zysków?
Rozwój nowych leków jest trudnym i bardzo kosztowym procesem związanym z sukcesem, ale też licznymi porażkami. W laboratoriach jest badanych tysiące obiecujących związków, ale niewielka grupa z tych substancji przechodzi do badań toksykologicznych na zwierzętach naczelnych, a następnie są podawane ludziom w badaniach klinicznych. Badania przed- i kliniczne są bardzo kosztowne, w szczególności badania późniejszych faz, które już dotyczą większej grupy chorych i zaangażowana jest w nie większa ilość ośrodków badawczych w wielu krajach. Nieliczni mogą sobie pozwolić na poprowadzenie międzynarodowego badania do rejestracji i wprowadzenia leku na rynek. Z pewnością jako naukowcy powinniśmy zadbać o zabezpieczenia prawne dotyczące praw własności intelektualnej.
Rozmawiała Aleksandra Rudnicka
GPO 4/2020
Autor tekstu:
