Terapia radioizotopowa w służbie pacjentom onkologicznym

Możliwości leczenia pacjentów przy pomocy izotopów promieniotwórczych pojawiły się niedługo po tym, jak Maria Curie-Skłodowska, Pierre Curie i André-Louis Debierne w 1898 roku odkryli rad. Leczenie z wykorzystaniem promieniotwórczego radu cieszyło się dużym zainteresowaniem środowiska klinicystów, a kolejne odkrycia naukowców pozwoliły stopniowo rozszerzać zastosowanie terapii radioizotopowej. Leczenie radioaktywnym radem polega na zewnętrznym naświetleniu zmiany chorobowej.

– Gdy pierwsze badania potwierdziły pozytywne efekty terapii z wykorzystaniem radu promieniotwórczego, do małżeństwa Curie ustawiła się w Paryżu kolejka francuskich lekarzy, którzy chcieli stosować tę metodę leczenia u swoich pacjentów. We Francji ta forma leczenia, brachyterapia, do dziś nosi nazwę curieterapii – mówi prof. Leszek Królicki, kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej CSK WUM, konsultant krajowy w dziedzinie medycyny nuklearnej.

W toku kolejnych badań okazało się, że radioizotopy można stosować w terapii pacjentów systemowo – podawać je chorym dożylnie lub doustnie.

– W 1932 roku córka Państwa Curie, Irena Joliot-Curie wspólnie z mężem Fryderykiem otrzymała radioaktywny izotop fosforu – 32P, emiter promieniowania beta. Gdy okazało się, że fosfor jest wbudowywany w komórki, które ulegają szybkim podziałom, John Lawrence w roku 1941 zastosował nowy pierwiastek w leczeniu białaczki. Następnie wprowadzono leczenie radioizotopowe czerwienicy. Pionierem zastosowania radioizotopów podawanych chorym był także Saul Hertz, wnuk polskich emigrantów w Stanach Zjednoczonych. W historii medycyny nuklearnej nie brakuje licznych polskich wątków – podkreśla prof. Leszek Królicki.

Medycyna teranostyczna

W 1936 Saul Hertz, uczestnicząc w kongresie w Harward Medical School, zadał znanemu fizykowi, prof. Karlowi Comptonowi, historyczne pytanie: Czy można sztucznie otrzymać radioizotop jodu do leczenia chorych? Okazało się, że tak. Niedługo potem Glenn Seaborg, postępując ściśle według recepty napisanej przez lekarzy, otrzymał promieniotwórczy jod (131I), który w praktyce klinicznej jest stosowany do dziś.

W roku 1998 John Funkhouser sformułował pojęcie tera(g)nostyki. Według tej zasady określony lek powinien być zastosowany dopiero wtedy, gdy odpowiednie badania wskażą, że będzie on skuteczny. W medycynie nuklearnej ta zasada obowiązywała już od dawna.

W podejściu teranostycznym pacjentowi początkowo podawany jest radiofarmaceutyk w dawkach diagnostycznych i dopiero wtedy, kiedy preparat gromadzi się w zmianie chorobowej w odpowiednim stopniu, stosowany jest ten sam lub bardzo zbliżony radiofarmaceutyk w celach leczniczych. – Od czasów Samuela Hertza leczenie radiojodem stosuje się tylko u tych chorych, u których zmiany chorobowe w tarczycy czy przerzuty raka tarczycy wykazują wyraźne gromadzenie 131I. Leczenie przerzutów do kości za pomocą 89Sr, 159Sm, czy ostatnio 223Ra jest stosowane u tych chorych, u których scyntygrafia kości jednoznacznie wskazuje, że radiofarmaceutyki te będą gromadziły się w ogniskach przerzutowych. Tego typu przykładów podejścia teranostycznego w praktyce klinicznej jest wiele. Medycyna nuklearna staje się nieodzownym narzędziem w rozwoju nowej kosmologii medycznej, w rozwoju medycyny precyzyjnej. Zasadą tej idei jest takie leczenie, żeby u każdego chorego było ono skuteczne. Ale aby zrealizować tę filozofię, potrzebne są odpowiednie narzędzia diagnostyczne, w tym również obrazowanie molekularne – zaznacza prof. Leszek Królicki.

Szeroka paleta pierwiastków

W terapii pacjentów ze schorzeniami onkologicznymi i endokrynnymi od lat stosuje się pierwiastki emitujące promieniowanie beta, takie jak radioaktywne: jod, fosfor, samar i stront. Ostatnie lata przyniosły rozwój emiterów promieniowania alfa, czyli pierwiastków emitujących inny rodzaj promieniowania radioaktywnego. Pierwszym zarejestrowanym preparatem emitującym promieniowanie alfa jest chlorek radu, stosowany w terapii przerzutów nowotworowych do kości. Stale rozwijane są także nowe radiofarmaceutyki.

– Nowymi ciekawymi radioizotopami, które na pewno będą rozwijane, są izotopy skandu. Skand – 44 jest stosowany z powodzeniem w diagnostyce a skand – 47 może być zastosowany w procedurach leczniczych. Zgodnie z zasadą teranostyki jednym radioizotopem tego samego pierwiastka można wyznakować preparat stosowany do diagnostyki, a następnie drugim radioizotopem tego samego pierwiastka można wyznakować ten sam preparat, podany w celu leczenia. Podobnie wszechstronne zastosowanie mają pierwiastki radioaktywne: ołowiu, bizmutu, astatu czy aktynu. Ta paleta różnego rodzaju radioizotopów wykorzystywanych do terapii z każdym rokiem staje się coraz większa. To jednak tylko część medycyny nuklearnej. Radioizotopy lecznicze składają się przecież nie tylko z pierwiastków radioaktywnych, ale także z farmaceutyków. W tym obszarze osiągnięcia nauki są nie mniej imponujące – mówi prof. Leszek Królicki.

Zachwycające nowości

Nowe radioznaczniki można podzielić na: małe, średnie i duże cząsteczki. Zdaniem eksperta w zakresie każdej z tych grup w ostatnim czasie pojawiło się coś nowego i szczególnego. W opinii prof. Leszka Królickiego w obszarze najmniejszych cząsteczek na uwagę zasługuje chlorek radu, stosowany w terapii ognisk przerzutowych raka prostaty do kości. Wykazano, że w odróżnieniu od innych leków radioizotopowych działa on nie tylko przeciwbólowo, ale również przedłuża czas przeżycia, ogranicza liczbę patologicznych złamań kości i zwiększa komfort życia pacjenta.

– W grupie cząsteczek o średniej wielkości coraz większe znaczenie przypisuje się peptydowi o nazwie FAPI. Peptyd ten łączy się z fibroblastami towarzyszącymi komórkom nowotworowym. Wstępne badania potwierdzają, że za pomocą tej substancji można zdiagnozować co najmniej 30 różnego rodzaju typów nowotworów. Badacze już dziś sugerują, że nowy peptyd zastąpi stosowaną powszechnie deoksyglukozę ([18F]FDG) – obecnie podstawowy znacznik w badaniach PET. Byłby to bez wątpienia przełomowy krok w rozwoju medycyny nuklearnej – uważa prof. Leszek Królicki.

Jak wyjaśnia ekspert, fibroblasty towarzyszące komórkom nowotworowym odgrywają niezwykłą rolę „opiekuńczą” nad komórkami nowotworowymi. To fibroblasty regulują podziały komórkowe komórek nowotworowych, mają znaczący wpływ na ich rozwój i potencjał przerzutowy. Naukowcy uważają, że FAPI w połączeniu z odpowiednim radioizotopem – emiterem promieniowania beta lub alfa – może okazać się skutecznym radiofarmaceutykiem także w leczeniu. Dotychczasowe badania zdają się potwierdzać te założenia.

Innym rozwiązaniem jest zastosowanie w terapii onkologicznej peptydów określanych wspólnym mianem: analogi somatostatyny. Somatostatyna jest peptydem regulującym różne funkcje komórkowe. Znanych jest co najmniej pięć typów receptorów dla tej substancji. Każdy receptor wpływa w swoisty sposób na funkcję komórek. Jednak niezwykle ważną właściwością tego układu receptorowego jest jego znacznie zwiększona ekspresja na błonach komórkowych niektórych nowotworów – szczególnie tak zwanych guzów neuroendokrynnych. Podobnie do poprzednich przykładów – wybrane analogi można wyznakować radioizotopem emitującym promieniowanie korzystne dla obrazowania, na przykład techniką PET (68Ga), a następnie radioizotopami, których promieniowanie wykazuje właściwości lecznicze: aktynem, lutetem lub itrem. Zdaniem prof. Leszka Królickiego coraz więcej danych wskazuje na to, że analogi somatostatyny będą w przyszłości służyły do leczenia także niektórych nowotworów płuc, glejaków czy oponiaków.

Innymi peptydami, badanymi wspólnie przez Instytut Chemii i Techniki Jądrowej oraz Warszawski Uniwersytet Medyczny, są pochodne Substancji P i jej antagoniści. Znacznik ten stosowany jest między innymi w miejscowym leczeniu glejaków. Podobną rolę spełnia PSMA, znacznik stosowany z imponującymi efektami między innymi w terapii raka prostaty. Zdaniem ekspertów w zakresie dużych cząsteczek ciekawymi nowościami są przeciwciała monoklonalne, ukierunkowane na interakcje z określonym typem komórek nowotworowych. Przeciwciała monoklonalne stosowane są już dziś między innymi w terapii różnego rodzaju białaczek i chłoniaków. Eksperci przewidują, że nowe typy tych substancji znajdą zastosowanie na przykład w terapii czerniaków czy różnego rodzaju litych guzów nowotworowych.

Największymi wśród radioznaczników cząsteczkami są makroagregaty. Po wstrzyknięciu do tętnicy zaopatrującej dany guz nowotworowy zatrzymują się one na poziomie mikrokrążenia, ponieważ ich średnica jest większa niż średnica naczyń włosowatych. Wbudowany w taką makrocząsteczkę radioizotop naświetla i niszczy nowotwór. Mechanizm ten jest już z powodzeniem stosowany w leczeniu raka pierwotnego wątroby czy przerzutów do tego narządu. – Z pewnością makroagregaty z wbudowanym radioizotopem, stosowanym w celach leczniczych, będą mogły być zastosowane także w leczeniu innych nowotworów – uważa prof. Leszek Królicki.

Leczyć skuteczniej

Zdaniem konsultanta krajowego w dziedzinie medycyny nuklearnej do rozwoju nowych leków radiofarmaceutycznych potrzebne są trzy zasadnicze elementy: odpowiednie finansowanie, właściwe otoczenie prawne i zaplecze naukowe.

W Polsce w pełni spełniony jest jeden z tych warunków – potencjał intelektualny polskich badaczy.

– Mamy w Polsce wspaniałych, doskonale przygotowanych do rozwoju nowych radioznaczników naukowców. Z podziwem patrzę na pracę prof. Aleksandra Bilewicza, prof. Renaty Mikołajczak, prof. Barbary Jarząb, prof. Alicji Hubalewskiej, prof. Anny Staszczak, prof. Jolanty Kunikowskiej. Leczenie z zastosowaniem radioizotopów to historycznie niemal polska dziedzina. Podwaliny tej metody tworzyli przecież naukowcy związani z Polską: Maria Curie-Skłodowska, Irena Joliot-Cure, Samuel Hertz, Józef Rotblat. Jednak zapał i wiedza naukowców to nie wszystko. Abyśmy mieli realne i znaczące osiągnięcia w obszarze medycyny nuklearnej, potrzebujemy odpowiedniego finansowania i właściwego otoczenia prawnego. Warto, by decydenci dostrzegali i rozumieli, jak efektywna jest diagnostyka i terapia radioizotopowa, jak bardzo może pomóc skuteczniej leczyć najpoważniejsze schorzenia, takie jak: nowotwory, choroby endokrynologiczne, kardiologiczne i neurologiczne. Wszelkie inwestycje, na przykład w cyklotrony, które mogłyby służyć do opracowywania nowych radioznaczników czy dostosowanie systemu prawnego do specyfiki tych preparatów przyniosą wymierne korzyści. Pacjenci będą diagnozowani szybciej i dokładniej. Będziemy lepsi w monitorowaniu skuteczności podjętego leczenia. Będziemy mieli możliwości zastosowania precyzyjnych – i z góry wiadomo, że skutecznych – metod terapii, które pomogą leczyć i przedłużać życie chorym. Nie ma wątpliwości, że warto stawiać na leki radioizotopowe – mówi prof. Leszek Królicki.

Autor: Marta Sułkowska

GPO 2/2022