Postęp diagnostyczno-terapeutyczny w ginekologii onkologicznej

2019-08-30

Artykuł Pana doktora Bogdana Michalskiego „Postęp diagnostyczno-terapeutyczny w ginekologii onkologicznej” daje nam wiedzę o nowotworch żeńskich narządów płciowych „w pigułce”.

W 1991 roku Profesor Jan Zieliński powołał do życia Polskie Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej w głębokim przeświadczeniu, że wyodrębnienie tej dziedziny wiedzy ze specjalności ginekologii i położnictwa poprawi nie tylko opiekę nad kobietami chorującymi na nowotwory narządów płciowych, ale przede wszystkim zmniejszy umieralność z powodu tych chorób. Pan Profesor, wielki humanista, kochający ludzi, z wiarą w możliwości „dobrego” leczenia zaszczepiał w innych przeświadczenie, że: aby uzyskać sukces w leczeniu nowotworu powinniśmy leczyć nie chorobę, ale chorego. Wiedza Profesora i jego następców wynika z szerokiego otwarcia na świat i współpracy z wieloma renomowanymi ośrodkami ginekologii onkologicznej oraz współuczestniczeniu w działalności Europejskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej.

Pan Profesor Jan Zieliński w swoim podręczniku „Ginekologia Onkologiczna. Wiedza i humanizm” przytacza definicję onkologii sformułowaną przez wybitnego polskiego chirurga onkologa Tadeusza Koszarowskiego: Onkologia jest nauką kompleksową o etiologii, patologii, epidemiologii, zapobieganiu, rozpoznawaniu, wielospecjalistycznym leczeniu chorych na nowotwory i dalszej kontroli, opiece nad nieuleczalnie chorymi oraz organizowaniu społecznej walki z tymi chorobami. Właśnie takie szerokie spojrzenie na chorego sprawiło, że dokonał się postęp w rozpoznawaniu i leczeniu nowotworów.

Nowotwór jest chorobą genetyczną

Mówiąc, że nowotwór jest chorobą genetyczną nie mamy na uwadze dziedziczenia pewnych predyspozycji rodzinnych do zachorowania na nowotwór, które występują z częstością 5-10 % w grupie chorujących na raka, ale przede wszystkim podłoże molekularne tej choroby. Coraz lepiej poznane geny, które produkują białka uczestniczące w szlakach metabolicznych komórki nowotworowej, pozwalają na opracowywanie coraz to nowych leków do leczenia tzw. „celowanego”, czyli przyczynowego. Jednym z nich jest bevacizumab, lek blokujący w środowisku raka białko odpowiedzialne za stymulowanie powstawania nowych naczyń w guzie – czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor). Wiemy dobrze, że powstawanie nowych naczyń w guzie nowotworowym przyczynia się do jego wzrostu i tym samym powstawania przerzutów odległych.

Do innych należy trastuzumab blokująca aktywność receptora HER-2 (human epidermal growth factor receptor) zwanego też EGFR (epidermal growth factor receptor, receptor nabłonkowego czynnika wzrostu). Grupa HER (c-erbB) receptorowych kinaz tyrozynowych obejmuje receptory: EGFR (nabłonkowy receptor czynnika wzrostu, c-erbB-1), HER-2/neu (c-erbB-2), HER-3 (c-erbB-3) i HER-4 (c-erbB-4). Pobudzenie tego receptora przez ligand uruchamia złożony szlak przekazywania sygnałów, prowadzący do proliferacji komórek nowotworowych. Protoonkogenowa rodzina receptorów HER ma duże znaczenie dla rozwoju, diagnozy, prognozy i terapii raka piersi.

W chwili obecnej wiemy, że aby potwierdzić obecność w organizmie komórki nowotworowej musi w niej dojść do zaburzeń molekularnych w sześciu podstawowych szlakach metabolicznych. Mówimy wówczas o sześciu cechach komórki nowotworowej.

Należą do nich:

1. Zahamowanie procesu apoptozy, czyli fizjologicznej śmierci komórki w wyznaczonym czasie,
2. Nieograniczony potencjał replikacyjny – możliwość odbudowy swojego materiału genetycznego,
3. Samowystarczalność sygnałów wzrostowych – nadprodukcja białek stymulujących komórkę do kolejnych podziałów,
4. Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost komórek nowotworowych przez komórki zdrowe,
5. Wzrost inwazyjności tkankowej i cech przerzutowania,
6. Nadprodukcja białek stymulujących powstawanie nowych naczyń krwionośnych i limfatycznych

Skomplikowana i trudna wiedza molekularna przyczyniła się w znaczny sposób do prawidłowego poznania biologii nowotworu, czyli jak powstaje, jak się rozwija, dlaczego nie daje żadnych wczesnych sygnałów ostrzegawczych, dlaczego guz rośnie i daje przerzuty odległe.

Biologia nowotworu

Rozwój guza nowotworowego przebiega trzyetapowo – inicjacja, promocja i progresja. Inicjacja jest momentem pojawienia się w organizmie komórki nowotworowej z cechami, o których wspomniałem powyżej. Niestety w większości przypadków nie znamy bezpośredniego czynnika inicjującego, za wyjątkiem raka szyjki macicy, odbytu i części raków pochwy, sromu, nosogardzieli oraz głowy i szyi. Tym czynnikiem jest wirus brodawczaka ludzkiego HPV (Human Papilloma Virus), którego białka hamują szlak apoptozy komórki nabłonkowej. Jednocześnie badania epidemiologiczne wskazują, że z całej grupy nosicielek wirusa HPV tylko około 1,5% kobiet zachoruje na raka szyjki macicy, co oznacza, że tylko ten niewielki procent kobiet wejdzie w drugi etap rozwoju raka, którym jest promocja. Promocja jest okresem między 25 a 50 rokiem życia człowieka, w którym kumulują się pewne niekorzystne elementy codziennego stylu życia, które promują nowotworową komórkę do dalszych podziałów i wzrostu guza nowotworowego. Do najczęściej wymienianych czynników promujących należą: nikotynizm, nieprawidłowa dieta i otyłość, nieleczone przewlekłe stany zapalne, częste spożywanie stężonego alkoholu, słaba aktywność ruchowa itp. Progresja jest ostatnim etapem rozwoju nowotworu, czyli okresem wzrostu masy guza i powstawania przerzutów odległych.

Na wczesnych etapach rozwoju raka działają w naszym organizmie mechanizmy obronne przed rozwojem choroby, dlatego jej początkowy rozwój jest wolny i bezobjawowy, a średni czas rozwoju guzka jednocentymetrowego wynosi około 10 lat.

Ta wiedza potwierdza zasadność i konieczność rozwijania programów profilaktycznych wczesnego wykrywania nowotworów oraz możliwość zastosowania profilaktyki pierwotnej np. w raku szyjki, czyli zapobiegania pojawienia się u kobiet nawet procesów przednowotworowych.

Rak szyjki macicy

W diagnostyce i leczeniu raka szyjki macicy dokonał się największy postęp ostatniej dekady w onkologii. Poznanie czynnika inicjującego ten nowotwór – wirusa brodawczaka ludzkiego grupy onkogennej HPV16, 18, 31, 33 itp. – pozwoliło na opracowanie dokładnej oceny rozmazu cytologicznego według systemu Bethesda. Ważne jest też opracowanie i zastosowanie w screeningu najbardziej optymalnego narzędzia do pobierania rozmazów cytologicznych, jakim jest szczoteczka cytologiczna Roversa oraz dokładne zbadanie czułości badania cytologicznego, które przy optymalnym jego wykonaniu wynosi 80%. Poznaliśmy bardzo dokładnie miejsce i rodzaj komórki szyjki macicy, która jest infekowana wirusem HPV, a jest nią komórka rezerwowa znajdująca się w strefie regeneracji, czyli w tak zwanej „nadżerce”, o której chyba słyszała każda kobieta zgłaszająca się do ginekologa. Nadżerka, czyli czerwona zmiana na szyjce macicy jest procesem fizjologicznym, wymagającym okresowej kontroli cytologicznej raz na trzy lata i nie wymaga jakiegokolwiek leczenia. Źle wykonana elektrokoagulacja, czy też wymrożenie opisywanej zmiany powoduje, że miejsce najważniejsze do wczesnego wykrycia raka szyjki macicy przesuwa się do kanału szyjki macicy i nie jest dostępne badaniu cytologicznemu.

Największym osiągnięciem w walce z rakiem szyjki macicy jest opracowanie szczepionki przeciwko infekcji HPV dostępnej w naszym kraju. Szczepionka ta nie tylko zapobiega rozwojowi raka szyjki macicy, ale powoduje, że kobiety nie chorują na zmiany przednowotworowe. Ostatnie badania obserwacyjne efektywności szczepionki wykazały, że kobiety szczepione 10 lat temu do dnia dzisiejszego mają stały wysoki poziom przeciwciał przeciwko onkogennym typom wirusa HPV. Na podstawie wyników badań potwierdzających skuteczność szczepionki przeciwko HPV zaleca się stosowanie szczepień profilaktycznych u wszystkich kobiet do 45 roku życia.

Rak endometrium

Rak endometrium jest nowotworem często rozpoznawanym, ale dzięki wczesnym objawom, którymi są nieprawidłowe plamienia i krwawienia w okresie około menopauzalnym, jest nowotworem mało zaawansowanym z możliwością leczenia radykalnego z bardzo dużym odsetkiem pełnego wyleczenia. Nie znamy bezpośredniego czynnika inicjującego ten nowotwór, ale dobrze poznane czynniki promujące wskazują na otyłość, jako najważniejszy z czynników. Badania molekularne komórki tłuszczowej wykazały i potwierdziły endokrynny charakter tej komórki. Komórka ta nie jest komórką wypakowaną tłuszczem, ale jest wielospecjalistyczną komórką endokrynną produkującą kilkadziesiąt białek, biorących udział w regulacji prawie wszystkich szlaków metabolicznych wymienionych wcześniej każdej komórki nowotworowej.

Rak sromu

W 50% przypadków raka sromu stwierdzamy obecność wirusa HPV grupy wysokoonkogennej. Wczesnym objawem pojawienia się zmiany jeszcze przednowotworowej jest charakterystyczny świąd okolicy sromu zlokalizowany dokładnie w jednym miejscu, bez cech zapalnych, często bez zaczerwienienia skóry. Kobieta jest w stanie dość dokładnie zlokalizować to miejsce. Badanie kolposkopowe z zastosowaniem roztworu błękitu metylenowego i pobraniem wycinka skóry do badania patomorfologicznego pozwala na bardzo precyzyjne postawienie diagnozy.

Rak jajnika

Rak jajnika jest nowotworem jamy brzusznej. To stwierdzenie jest bardzo ważne przede wszystkim dla lekarzy rodzinnych. Rak jajnika, jak wszystkie nowotwory, rozwija się bezobjawowo. Niemniej w bardzo wczesnych etapach rozwoju tego nowotworu pojawiają się niespecyficzne objawy ze strony jamy brzusznej mogące sugerować wczesną postać raka jajnika.

Do objawów tych należą:

• ciążenie lub ból w jamie brzusznej, miednicy mniejszej, plecach lub nogach,
• wzdęcia brzucha,
• nudności,
• niestrawność,
• trudności w jedzeniu lub szybkie uczucie sytości,
• nadmierne gazy,
• zaparcia lub biegunka,
• ciągłe uczucie zmęczenia,
• skrócenie oddechu,
• częste parcie na pęcherz,
• nieprawidłowe plamienia i krwawienia z dróg rodnych.

Jeżeli wymienione objawy wiążą się z wczesną postacią raka jajnika, to występują one nie dłużej jak do dwóch lat, po tym okresie wszystko wraca do normy. Niestety na oddziałach ginekologii onkologicznej kobietę z rakiem jajnika spotykamy w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego. To rozpoznanie nie jest wyrokiem na życie, ponieważ postęp w chirurgii oraz możliwość leczenia w Polsce metodą HIPEC, czyli chemioterapii dootrzewnowej w hipertermii (podwyższonej temperaturze do 42o C) poprawiły wyniki leczenia w ostatnich latach.

Hipertermia

W ostatniej dekadzie pojawiła się dodatkowa metoda leczenia nowotworów – hipertermia wykorzystująca do leczenia podwyższoną temperaturę ciała. Nie sięgając aż do lekarzy starożytnych wspomnę, że w roku 1910 opisano możliwość zwiększenia efektu radioterapii na nowotwór złośliwy poprzez „nagrzewanie”. W 1975 roku odbyło się pierwsze sympozjum dotyczące zastosowania hipertermii w onkologii, a w 1996 powstały pierwsze medyczne organizacje hipertermii. Metoda działa poprzez:

• zmniejszenie ukrwienia, zmieniając struktury naczyń,
• reaktywne zmniejszenie ukrwienia tkanki nowotworowej (Steel fenomen),
• zakwaszanie komórek nowotworowych,
• zwiększenie obumierania komórek nowotworowych,
• spadek ATP w tkankach nowotworowych,
• wzrost reakcji immunologicznej (np. indukcja białek szoku termicznego),
• zmianę struktury błony komórkowej,
• zniszczenie komórek nowotworowych poprzez wzrost ciśnienia termodynamiczngo na ściany komórkowe,
• bezpośrednią nekrozę komórek nowotworowych,
• zmniejszenie szybkości replikacji DNA w komórkach nowotworowych,
• obrzęk śródbłonka naczyniowego i tworzenie się mikrozatorów w naczyniach nowotworowych (blokada angiogenetyczna),
• synergiczny efekt hipertermii z innymi metodami leczenia (chemioterapia, radioterapia),
• zmniejszenie bólu

Hipertermia jest metodą stosowaną jednocześnie z chemioterapią i radioterapią poprawiającą ich efekt leczniczy poprzez m. in.:

• zwiększenie wchłaniania cytostatyków w komórkach nowotworowych,
• zwiększenie wewnątrzkomórkowego metabolizmu leku,
• przyśpieszenie szybkość reakcji chemioterapeutyku,
• hamowanie naprawy DNA,
• pięciokrotne zwiększenie efektu radioterapii.

Ginekologia onkologiczna jest specjalizacją, która będzie się rozwijać, tak jak inne dziedziny medycyny. Jest to proces nieunikniony, ale mam nadzieję, że przy występujących zjawiskach niekorzystnych dla medycyny w Polsce – chociażby zastąpienie słowa leczenie wyrażeniem „wykonanie procedury” – nadchodząca grupa młodych lekarzy będzie miała w pamięci, że nie leczymy choroby, lecz leczymy chorego.

Przedruk z „Gazety Amazonki” nr 23/2013

dr hab. n. med. Bogdan Michalski
Kierownik Oddziału Klinicznego Ginekologii Onkologicznej
Katedry Zdrowia Kobiet Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

GPO Wydanie specjalne nr 2/2014

Autor tekstu:

prof. Bogdan Michalski

» powrót