Mielofibroza – jest szansa na nowoczesne leczenie
2019-09-06
Dr hab. n. med. Tomasz Sacha – adiunkt, specjalista II stopnia z chorób wewnętrznych, hematologii i diagnostyki laboratoryjnej. Od 1992 r. pracuje w Katedrze i Klinice Hematologii UJ w Krakowie. Przewodniczący Sekcji Hematologii Molekularnej Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka. W kręgu zainteresowań dr Tomasza Sachy leżą zagadnienia związane z nowoczesnym leczeniem chorób mieloproliferacyjnych i wykorzystaniem metod biologii molekularnej w rozpoznawaniu, określaniu ryzyka i ocenie skuteczności ich leczenia.
DEFINICJA I ETIOLOGIA
Samoistne włóknienie szpiku (MF, mielofibroza) to schorzenie obejmujące trzy jednostki chorobowe – pierwotne samoistne włóknienie szpiku, włóknienie powstające w przebiegu czerwienicy prawdziwej lub nadpłytkowości samoistnej. Jest to najrzadsza choroba spośród wszystkich nowotworów mieloproliferacyjnych. Roczna zapadalność na mielofibrozę wynosi około 1,5 na 100 000 osób. Szczyt zachorowań przypada na 6. dekadę życia – średni wiek pacjenta w chwili rozpoznania mielofibrozy wynosi 67 lat, ale do rozwoju tego schorzenia może dojść w każdym wieku.
Chorobę wywołuje genetyczna zmiana pojawiająca się w komórce macierzystej układu krwiotwórczego. Zmutowane komórki namnażają się w sposób niekontrolowany, przekazując wadę komórkom potomnym. Proces ten doprowadza do nadmiernego nagromadzenia włókien tkanki łącznej w szpiku, upośledzjąc działanie podścieliska szpiku, którego zadaniem jest dostarczanie wszystkiego, co potrzebne jest do życia komórkom krwiotwórczym i kontroli nad procesami krwiotworzenia. Namnażające się w szpiku włókna tkanki łącznej stopniowo wypierają ze szpiku składniki wytwarzające krew. Wynikiem tego jest zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej. W bardziej zaawansowanych stadiach mielofibrozy produkcja krwi przenoszona jest ze szpiku do śledziony, a następnie do wątroby – czego rezultatem jest znaczne powiększenie tych organów.
OBJAWY
Objawy mielofibrozy znacząco obniżają jakość życia. Do najczęściej zgłaszanych przez chorych objawów należą: znaczna męczliwość, bóle kości, gorączka, uogólniony świąd skóry, wzmożona nocna potliwość, utrata masy ciała (są to tzw. objawy konstytucjonalne) oraz splenomegalia (powiększenie śledziony). Istotnym problemem klinicznym są niedobory krwinek we krwi obwodowej: ciężka niedokrwistość wymagająca częstych przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, małopłytkowość i leukopenia, czyli zmniejszenie liczby krwinek białych. Znacznie powiększona śledziona często wywołuje dolegliwości bólowe w jamie brzusznej, wczesne uczucie sytości, problemy w przyjmowaniu pokarmów stałych o większej objętości, zmianę rytmu wypróżnień. Czasami dochodzi do bolesnych zawałów śledziony i wzrostu ciśnienia w naczyniach krwionośnych jamy brzusznej, co może być przyczyną wodobrzusza i krwawień z żylaków przełyku, a w bardzo zaawansowanych stadiach obserwuje się znaczne wychudzenie i utrudnienie w poruszaniu się. Czasami w przebiegu mielofibrozy dochodzi do powstania ognisk krwiotworzenia poza szpikiem, wątrobą i śledzioną. Mogą one wywoływać ucisk rdzenia kręgowego, nadciśnienie płucne i wysięki opłucnowe, wodobrzusze, zmiany skórne (guzki) i powiększenie węzłów chłonnych. Rzadko występują powikłania zatorowe i zakrzepowe, zwiększenie liczby krwinek białych (leukocytoza) oraz krwinek płytkowych (nadpłytkowość).
LECZENIE STANDARDOWE
Stosowane do tej pory leczenie u większości pacjentów miało najczęściej charakter paliatywny i polegało na łagodzeniu objawów klinicznych choroby. Bardzo istotnym czynnikiem, który decyduje o sposobie prowadzonego leczenia jest ocena ryzyka u każdego chorego. W chwili rozpoznania dokonuje się jej w oparciu o Międzynarodowy System Rokowniczy (IPSS), natomiast w trakcie trwania choroby należy posiłkować się dynamiczną odmianą tego systemu (DIPSS-plus). Wskaźniki te pozwalają na wyodrębnienie czterech grup ryzyka: niskiego, pośredniego-1, pośredniego-2 i wysokiego, charakteryzujących się różnym średnim czasem przeżycia wynoszącym odpowiednio: 15.4, 6.5, 2.9 i 1.3 lat. U chorych niskiego ryzyka postępowanie może być ograniczone jedynie do obserwacji, podobnie u niektórych pacjentów z ryzykiem pośrednim–1, u pozostałych należy stosować tzw. leki konwencjonalne lub kwalifikację do badań klinicznych z wykorzystaniem leczenia eksperymentalnego. U pacjentów spełniających kryteria kategorii ryzyka pośredniego-2 dodatkowo opcją leczenia jest rozważenie możliwości przeprowadzenia przeszczepienia szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego lub zastosowanie leczenia inhibitorem JAK-2.
Leczenie niedokrwistości zaleca się rozpocząć, gdy stężenie hemoglobiny spada poniżej 10 g/dl. Oprócz przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych wykorzystuje się sterydy kory nadnerczy, androgeny, danazol, talidomidoraz lenalidomid. Nie wykonano niestety jak dotąd badań porównawczych, pozwalających stwierdzić, który z wymienionych powyżej leków jest najbardziej skuteczny. Skuteczność powyższego leczenia ocenia się na 20–40%. Stosowanie erytropoetyny, jako czynnika stymulującego tworzenie krwinek czerwonych, jest przedmiotem kontrowersji. Jej skuteczność u chorych wymagających przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych jest ograniczona, pod jej wpływem zwiększa się ryzyko nasilenia splenomegalii. W leczeniu powiększenia śledziony stosowano dotąd hydroksymocznik (skuteczny u ok. 40% chorych), a u osób nie odpowiadających na ten lek dożylnie kladrybinę, lub doustnie melfalan bądź busulfan. Usunięcie śledziony w przebiegu mielofibrozy wiąże się z 5–10% śmiertelnością okołooperacyjną i późniejszymi powikłaniami występującymi u ok. 50% pacjentów. U chorych z lekooporną splenomegalią, którzy nie kwalifikują się do usunięcia śledziony wykonuje się niekiedy jej napromieniowanie. Uzyskiwana redukcja wielkości śledziony jest jedynie przejściowa (3–6 miesięcy), a powikłania tego leczenia mogą być groźne dla życia, ponieważ niedobory krwinek powodują ok. 10% śmiertelność.
Jedyną metodą stwarzającą szansę trwałego wyleczenia mielofibrozy jest alogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego). Możliwość znalezienia odpowiedniego dawcy do transplantacji ocenia się jednak na 25–30%, ponadto jest to metoda leczenia obciążona znacznym ryzykiem śmiertelności okołoprzeszczepowej i wystąpienia licznych powikłań.
NOWOCZESNA TERAPIA
Istotna szansa na poprawę skuteczności leczenia pojawiła się w chwili wdrożenia do leczenia mielofibrozy inhibitorów kinazy tyrozynowej JAK-2. Badania nad skutecznością leczenia prowadzonego przy użyciu ruxolitynibu – jedynego jak dotąd zarejestrowanego inhibitora JAK-2 wskazują, że lek ten wywołuje kliniczną poprawę związaną ze zmniejszeniem objętości śledziony u ponad 90% pacjentów, a średnia redukcja jej objętości uzyskana w 24 tygodniu leczenia ruxolitynibem wynosi ok 30%. Leczenie z wykorzystaniem inhibitorów JAK-2 przynosi ponadto bardzo dobre rezultaty w zmniejszaniu nasilenia objawów konstytucjonalnych. U większości chorych otrzymujących ruxolitynib dochodzi do całkowitego ustąpienia lub znacznego zmniejszenia nasilenia tych objawów, a analiza jakości życia wykazuje istotną i stałą poprawę. Wyniki badań wskazują także, że u części pacjentów istnieje możliwość zatrzymania procesu włóknienia szpiku. Analizy dotyczące przeżycia wykazują, że przeżycie całkowite chorych otrzymujących ruxolitynib było istotnie statystycznie lepsze niż w dobranej pod względem ryzyka historycznej grupie kontrolnej, w innym badaniu w porównaniu z przeżyciem grupy leczonej placebo, a w jeszcze innym w porównaniu z przeżyciem w grupie otrzymującej najlepsze aktualnie dostępne leczenie. W badaniu tym uzyskano około 50% redukcję ryzyka zgonu w ciągu dwóch lat jego trwania.
Bazując na wynikach badań naukowych grupa krajowych ekspertów w dziedzinie hematologii działając w porozumieniu i we współpracy z Narodowym Funduszem Zdrowia opracowała na przełomie 2013 i 2014 roku założenia programu lekowego, dającego możliwość kwalifikacji do leczenia ruxolitynibemchorym na mielofibrozę, którzy mogliby odnieść z tej terapii największą korzyść. Leczenie ruxolitynibem wciąż oczekuje na decyzję o możliwości refundacji.
GPO 2/2015
Autor tekstu:
