Chłoniak Hodgkina
2019-09-06
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Hołowiecki z Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie – Oddział w Gliwicach, przedstawia najnowsze doniesienia dotyczące nowych terapii molekularnych w leczeniu pacjentów z chłoniakiem Hodgkina.
Co to jest chłoniak Hodgkina, jak często i w jakim wieku występuje?
Chłoniak Hodgkina (HL) należy do grupy nowotworów układu chłonnego zwanych chłoniakami złośliwymi. Dzielą się one na: dużą grupę chłoniaków nieziarniczych z wieloma podtypami oraz chłoniaka Hodgkina – Hodgkin Lymphoma (zwany również ziarnicą złośliwą). HL rozwija się głównie w węzłach chłonnych i w innych narządach limfatycznych, rzadziej w innych lokalizacjach. WHO wyróżnia następujące podtypy chłoniaka Hodgkina: klasyczne postacie (stwardnienie guzkowe, mieszano-komórkowy, z dominacją limfocytów, z delecją limfocytów) oraz grudkowy z przewagą limfocytów, występujący rzadziej. Pierwszy opis siedmiu pacjentów z chorobą charakteryzującą się niebolesnym powiększeniem węzłów chłonnych opublikował Thomas Hodgkin w 1832 roku. W 1865 roku Samuel Wilks wprowadził nazwę Hodgkin Lymphomadla uczczenia autora pierwszego opisu klinicznego.
Chłoniak Hodgkina stanowi 1% wśród wszystkich nowotworów, częstość zachorowań ocenia się na 2,7/100 tysięcy mieszkańców na rok, nieco częściej występuje u mężczyzn. Jest chorobą ludzi młodych; główny szczyt zachorowań przypada na 15-35 lat, drugi po 55 roku życia. W 2010 roku na świecie zarejestrowano 17 tysięcy zgonów na ten nowotwór.
Na czym opiera się rozpoznanie chłoniaka Hodgkina?
Przyczyną zgłoszenia się do lekarza jest zwykle powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, najczęściej w rejonie szyi i nadobojczykowej (80-90%), rzadziej w innych okolicach. W razie zajęcia węzłów śródpiersia występuje kaszel, węzłów zaotrzewnowych – bóle w okolicy lędźwiowej, przy powiększeniu śledziony (30%), czasem bóle w lewym podżebrzu. Charakterystyczne jest występowanie tzw. objawów B: gorączka, poty nocne, świąd skóry, spadek masy ciała. Gorączka może mieć charakter falisty. Objawy B wynikają z reakcji zapalnej z wydzielaniem cytokin (podwyższone jest OB., CRP, beta 2 mikroglobulina, LDH).
Podstawą rozpoznania jest badanie histopatologiczne węzła chłonnego pobranego operacyjnie i stwierdzenie obecności komórek Reed-Sternberga oraz zmian odczynowych w ich otoczeniu. Pozwala to określić podtyp choroby. W różnicowaniu z innymi chłoniakami istotne są badania immunohistochemiczne. Badania obrazowe i biopsja szpiku są potrzebne do oceny rozległości zmian.
W oparciu o wynik badania histopatologicznego węzła chłonnego ustala się stopień zaawansowania klinicznego i grupę ryzyka. W praktyce używa się określeń: stadium wczesne rokowanie korzystne, stadium wczesne rokowanie umiarkowane ze zmianami masywnymi lub z innymi czynnikami obciążającymi rokowanie, stadium zaawansowane rokowanie złe.
Jakie są ogólne zasady leczenia i rokowania dla pacjentów z HL?
Już w latach 30. ubiegłego wieku uznano wartość radioterapii w leczeniu HL, w latach 50. terapię megawoltową i kojarzenie z chemioterapią. W 1964 r. dzięki pracom Vincenta T. DeVity wprowadzono polichemioterapię MOPP (od Mustargen, Oncovin, Procarbazine Prednisone). To leczenie stosowane też w wersji ze zamianą mustargenuna cykloofosfamid (COPP), okazało się sukcesem. Dawało w 70% długoletnie przeżycie i przyczyniło się do rozwoju chemioterapii w onkologii, a wielu wyleczonych pacjentów żyje do dzisiaj. Równocześnie gromadzono jednak wiedzę na temat wczesnych i późnych skutków (nowotwory wtórne, niepłodność) zastosowanych leków, co ma w przypadku chłoniaka Hodgkina – choroby młodych ludzi, ogromne znaczenie. Dlatego już w latach 1973/5 zespół Gianni Bonadonny wprowadził program ABVD, który nie ustępuje skutecznością MOPP, ma natomiast mniej skutków ubocznych i przeważnie nie uszkadza płodności. Z myślą o poprawie wyników w zaawansowanych postaciach chłoniaka Hodgkina grupa niemiecka GHSG wprowadziła wielolekowy program BEACOPP, który wg niektórych badań podwyższa o ponad 7% wskaźniki przeżycia wolnego od choroby w grupach o złym rokowaniu, ale ma większe niż po ABVD objawy uboczne. W USA przeważa stosowanie ABVD i programu STANFORD V o mniejszej toksyczności. Heterogenność chłoniaka Hodgkina, indywidualne różnice oraz konieczność wieloletnich obserwacji powodują, że oceny porównawcze wymienionych programów i różnych ich odmian są często kontrowersyjne. Równocześnie nastąpił ogromny postęp w technikach radioterapii, umożliwiającej obecnie selektywne napromienianie wybranych pól, przy minimalnym działaniu na otaczające tkanki zdrowe. Dlatego napromienianie jest integralną częścią algorytmów w określonych programach.
Wyniki leczenia tego nowotworu uznawane są za jeden z największych sukcesów w historii rozwoju onkohematologii, gdyż 70–80% pacjentów może być wyleczonych programami pierwszej linii – ABVD lub BEACOPP (dawniej też MOPP). Przeżycie 5-letnie we wczesnym stadium oceniane jest na 90%, a w stopniu IV na 60%. Niestety u 20–30%, a w postaciach zaawansowanych nawet u 40% chorych występuje oporność na leczenie lub nawrotowość. Jest to aktualnie główny problem w doskonaleniu leczenia chłoniaka Hodgkina.
Jakie są możliwości leczenia postaci opornych i nawrotów tej choroby?
W postaciach opornych i w przypadku wczesnych nawrotów stosuje się tzw. programy drugiej linii, między innymi niedawno zarejestrowany do leczenia w postaciach opornych i nawrotowych brentuximabvedotin określany w skrócie jako (BV). Program należy dobrać indywidualnie, biorąc pod uwagę wcześniejsze leczenie, choroby współistniejące i wiek. Bardzo pomocne są nowoczesne formy napromieniania stosowane w skojarzeniu z chemioterapią. W różnych fazach choroby wprowadza się trzecią linię leczenia z zastosowaniem: bendamustyny, lenalidomidu i everolimus. Wg wstępnych ocen program BeECM (Bendamustine, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) zastosowany przed autologicznym przeszczepem własnych komórek macierzystych daje do 73% 3 letniego przeżycia wolnego od choroby, jak potwierdzają wyniki badania Blood 2014. Komentarza wymaga różnica pomiędzy opornością i nawrotem w przypadku chłoniaka Hodgkina. Wczesne nawroty są trudne do odróżnienia od oporności, dlatego zastosowanie programów drugiej linii jest w nich uzasadnione, natomiast nawroty późne, po okresie potwierdzonej remisji trwającej >6–12 miesięcy, mogą być opanowane zastosowanym wcześniej leczeniem pierwszej linii, ale trzeba to rozważyć indywidualnie.
Po skutecznym leczeniu drugiej linii re-indukującym wczesne nawroty zalecana jest wysoko-dawkowa chemio/ radioterapia z autotransplantacją komórek krwiotwórczych (tzw. własnych komórek, wcześniej pobranych i poddanych krioprezewacji). Pozwala to na wyleczenie około 50% chorych z tej grupy, głównie tych, którzy wykazywali dużą wrażliwość na chemio-radioterapię i nie wykazywali resztkowej choroby. Dla pacjentów niekwalifikujących się do leczenia wysokodawkowego wspomaganego przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych, opcją są terapie w ramach badań klinicznych nowych leków i spersonalizowany dobór programów dla postaci opornych.
Dla chorych ze wznową po przeszczepieniu autologicznych komórek krwiotwórczych brak jest ogólnie przyjętych zaleceń postępowania. Praktycznym rozwiązaniem jest postępowanie spersonalizowane, to znaczy u pacjentów silniejszych biologicznie alotransplantacja szpiku (przeszczep szpiku od dawcy, zapewniający przeciwnowotworowe działanie przeszczepionych limfocytów T), a dla osób z przeciwwskazaniami do transplantacji, leczenie w ramach prób klinicznych nowych leków lub programy dla postaci opornych. Wyniki odległe alotransplantacji są korzystniejsze u pacjentów z chorobą wykazującą wrażliwość na leczenie, którzy uzyskali przed alotransplantacją całkowitą remisję. U 50% chorych po alotransplantacji występuje jednak wznowa choroby, głównie w przypadkach, gdy wskutek oporności, pomimo wielu prób nie udaje się przed transplantacją uzyskać remisji (masa nowotworu jest zbyt duża).
Czy zapoczątkowany został przełom w leczeniu opornych postaci chłoniaka Hodgkina?
Obecnie najbardziej zaawansowane jest leczenie oparte na wysokiej ekspresji antygenu CD30 (z rodziny receptora dla TNF) komórek chłoniaka Hodgkina. W wyniku trwających dwie dekady badań, o których pisano już od 2004 r., w 2011 roku zarejestrowano w przyspieszonej procedurze brentuksymab vedotin (Adcetris) w USA, a w 2012 roku w Europie. Wskazania do stosowania obejmują: 1) Dorośli z opornym lub nawrotowym chłoniakiem Hodgkina a) po wcześniejszym przeszczepie komórek krwiotwórczych od dawcy, b) Dorośli po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy przeszczep od dawcy był przeciwwskazany. 2) Dorośli z opornym lub nawrotowym układowym chłoniakiem anplastycznym.
W czasie ostatnich kongresów w San Francisco i w Istambule duże zainteresowanie wzbudziły wyniki badania AETHERA, którego głównym celem była odpowiedz na pytanie – Czy podawanie BV chorym z opornością na leczenie lub nawrotowość chłoniaka Hodgkina po przeszczepie od dawcy wydłuży czas przeżycia bez progresji? Jest to badanie prospektywne III fazy, z kontrolną grupą placebo, podwójnie zaślepione, międzynarodowe, prowadzone w 78 ośrodkach w USA i Europie (9 w Polsce), z równoległą oceną wyników przez badaczy i niezależny zespół oceniający. Przestrzegano ściśle międzynarodowych zaleceń prowadzenia badań, wykonywano kontrolne badania obrazowe i oceniano jakość życia. Pacjenci, u których wystąpiła progresja w czasie badania byli odtajniani i ci z ramienia placebo mogli otrzymać leczenie BV w ramach innego badania.
W chwili oceny (czas obserwacji 30 miesięcy) mediana czasu przeżycia bez progresji w ramieniu BV wynosiła 42,9 miesięcy, a w grupie placebo 24,1 miesięcy Ta niezależna ocena była zgodna z ocenami różnych wskaźników przeżycia przez badaczy. Analizy w podgrupach ryzyka wydzielonych w oparciu o stratyfikację przy randomizacji wykazywały również korzystny wpływ BV na czas przeżycia bez progresji. Aktualna ocena czasu całkowitego przeżycia nie wykazuje na razie znamiennych różnic, ale jest trudna, gdyż 85% pacjentów z ramienia placebo, którzy wykazywali progresje otrzymało z etycznych względów również leczenie badanym lekiem, a ponadto w ramieniu placebo prawie 2-krotnie częściej (23/12) zastosowano allotransplantację szpiku. Czas całkowitego przeżycia będzie nadal oceniany, gdyż wymaga to dłuższej obserwacji.
Wśród objawów niepożądanych obserwowano głównie polineuropatię sensoryczną i dającą się opanować neutropenię. Podsumowując można stwierdzić, że aktualna ocena badania AETHERA wskazuje na to, że tzw. wczesna konsolidacja BV powoduje znamienne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji, co stanowiło główny cel badania. Ten sukces stanowi argument dla rozszerzenia wskazań dla stosowania tego leku u chorych z chłoniakiem Hodgkina z opornością na leczenie lub wykazujących nawrotowość po przeszczepie komórek krwiotwórczych od dawcy. Niewątpliwie istotnym problemem jest cena leku. Z przedstawionego w czasie Kongresu doniesienia na temat przeprowadzonych w USA badań, dotyczących kosztów leczenia BV, wynika, że zastosowanie tego leku do wczesnej konsolidacji po przeszczepie od dawcy jest kosztowo efektywne w porównaniu ze stosowaniem standardowego postępowania. W ostatnich dniach wyniki te opublikowane zostały w renomowanym czasopiśmie „The Lancet”, 2015. Prowadzone są też bardzo obiecujące próby kliniczne z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego Nivolumab blokującego PD-1/PDL-1, a więc pozbawiającego komórki chłoniaka Hodgkina zdolności unieczynnienia limfocytów T. Wstępne wyniki monoterapii Nivolumabemnawrotowych/opornych chłoniaka Hodgkina wskazują na 17% całkowita remisja i 70% częściowa remisja (The Lancet Oncology2015 16,108).
Podsumowanie
Można stwierdzić, że po wielu latach intensywnych badań nastąpił rzeczywiście przełom w leczeniu opornych i nawrotowych postaci chłoniaka Hodgkina. Zarówno BV, jak i blokery PD-1 mają udowodnioną skuteczność i należy się spodziewać opracowania programów opartych na skojarzeniu tych leków, stosowaniu ich w kombinacjach ze standardowymi lekami oraz kojarzeniu w różnych sekwencjach z autotransplantacją i alotransplantacją komórek krwiotwórczych. Poprawi to na pewno wyniki leczenia w tych szczególnie trudnych postaciach chłoniaka Hodgkina.
GPO 2/2015
Autor tekstu:
