Białaczki, co o nich powinniśmy wiedzieć
2019-10-29
Prof. dr hab. n. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak – konsultant krajowy w dziedzinie hematologii, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego przedstawia podstawową wiedzę na temat białaczek – złośliwych nowotworów krwi i metod ich leczenia.
Etiologia białaczki i czynniki ryzyka
Białaczki (łac. leucaemia) to złośliwe nowotwory krwi najczęściej powstające wskutek przypadkowego błędu przy podziale komórki układu krwiotwórczego. Mniej więcej miliard komórek na dobę u każdego z nas ulega podziałowi i to jest miliard okazji do tego, żeby nastąpiła awaria, a w jej wyniku powstała jedna chora komórka – sam nowotwór jest potomstwem tej jednej zmutowanej, uszkodzonej komórki, jej niekontrolowanego namnażania.
Generalnie, nowotwory układu krwiotwórczego nie mają uwarunkowań rodzinnych, nie są też chorobami zakaźnymi; białaczką nie można się zarazić. Jedynie u Japończyków występuje nowotwór krwi wywoływany przez wirus HTLV1, który jest chorobą zakaźną endemicznie, czyli występującą na określonym obszarze, mającą ograniczony zasięg. Wskazuje się też na środowiskowe przyczyny powstawania białaczek m.in. związek z ekspozycją na promieniowanie, występowanie określonych substancji chemicznych (benzen) w miejscu pracy i domu czy niską częstotliwością pola elektromagnetycznego. Wśród czynników ryzyka wymienia się też palenie papierosów, przebyte leczenie przeciwnowotworowe, a zwłaszcza radioterapię.
Rodzaje białaczek
Jedna płaszczyzna podziału to białaczki ostre i przewlekłe, druga to białaczki szpikowe i limfoidalne. Białaczki szpikowe to choroby nowotworowe szpiku i krwi wywodzące się z komórek, które normalnie w szpiku wytwarzają krwinki czerwone, krwinki płytkowe i część krwinek białych (granulocyty i monocyty). Białaczki limfoidalne (limfoblastyczna i limfocytowa) to choroby nowotworowe szpiku, krwi i węzłów chłonnych wywodzące się z komórek wytwarzających rodzaj krwinek białych zwanych limfocytami. Wyróżniamy cztery główne rodzaje białaczek: ostrą białaczkę szpikową, ostrą białaczkę limfoblastyczną, przewlekłą białaczkę szpikową i przewlekłą białaczkę limfocytową. Natomiast każdy z tych rodzajów, z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej, ma też wiele podrodzajów. Poza białaczkami jest też jeszcze wiele innych, rzadkich chorób krwi.
Epidemiologia
Białaczki stanowią około 10% wszystkich zachorowań na nowotwory. Występowanie określonych rodzajów białaczek wiąże się z wiekiem, tzn. białaczki, które najczęściej występują u dzieci, stosunkowo rzadko występują u dorosłych, a te, które najczęściej występują u dorosłych, prawie nie występują u dzieci. Ostra białaczka limfoblastyczna stanowi 80% białaczek u dzieci do 15 roku życia. Wśród dorosłych ten rodzaj białaczki występuje w 20%. Z kolei na ostrą białaczkę szpikową częściej chorują dorośli (ok. 80%). Przewlekła białaczka szpikowa dotyka głównie osoby w dojrzałym wieku miedzy 25–70 rokiem życia. Najwyższą zachorowalność na białaczkę szpikową obserwuje się po 50. roku życia. Stanowi ona od 10–15% wszystkich białaczek, dotyka głównie mężczyzn i jest bardzo rzadka u dzieci. Przewlekła białaczka limfocytowa w ogóle nie występuje u dzieci, a w populacji osób w wieku podeszłym staje się najczęściej występującym nowotworem krwi. Stanowi 55–65% wszystkich białaczek, z roczną częstością 3–5 przypadków na 100.000 mieszkańców (mężczyzn/kobiet 2:1). Chorują na nią osoby starsze w wieku powyżej 50 lat (szczyt występowania 60–70 lat).
Objawy
Pierwsze objawy większości białaczek są takie same, ponieważ są to objawy nieswoiste – osłabienie, gorączka, ból głowy. Potem, w miarę rozwoju choroby, pojawiają się objawy bardziej typowe dla danego rodzaju białaczki, przy czym z reguły ten obraz chorobowy jest dla każdego z tych nowotworów nieco odmienny. Ogólnie ostre białaczki najczęściej rozpoznaje się na podstawie triady NZS czyli Niedokrwistość, Zakażenie i Skaza Krwotoczna. Są to objawy tak zwanej pancytopenii, czyli braku prawidłowych komórek krwi. Znaczy to, że jeżeli nie ma krwinek czerwonych, to jest niedokrwistość; jeżeli nie ma krwinek białych, to jest zakażenie, ponieważ sam brak krwinek białych nie daje żadnych objawów, a skaza krwotoczna pojawia się na skutek braku płytek. Ostre białaczki rozwijają się nagle, ich charakterystyczne objawy to podatność na infekcje, szybkie męczenie się, osłabienie, krwotoki i wybroczyny, ból kości, może nastąpić powiększenie śledziony, przerost dziąseł, czasem pojawia się wysypka (wtedy, kiedy są nacieki białaczkowe w skórze). Jeśli chodzi o białaczki przewlekłe, to znaczna część chorych początkowo nie ma żadnych objawów i często białaczka przewlekła zostaje wykryta przypadkowo.
Diagnostyka
Podstawowym badaniem w diagnostyce białaczek jest morfologia krwi obwodowej z rozmazem, którą należy wykonywać profilaktycznie raz w roku. Badanie to może wykazać niedokrwistość, trombocytopenię oraz zaburzenia w obrębie układu białokrwinkowego. Często występuje podwyższona liczba leukocytów (leukocytoza). W rozmazie mogą występować niedojrzałe komórki nowotworowe.
Kolejna procedura diagnostyczna to biopsja szpiku kostnego, która dostarcza materiału do badań: cytologicznego, immunofenotypowego, cytogenetycznego i molekularnego. Ich wyniki pozwalają dokładnie określić typ białaczki oraz określić czynniki rokownicze niezbędne do wyboru strategii leczenia.
Metody leczenia białaczek
Jest wiele metod leczenia białaczek, zaczynając od chemioterapii przez radioterapię, immunoterapię i przeszczepienie komórek krwiotwórczych. W zależności od rodzaju białaczki, różna jest kolejność tych metod i ich zastosowanie.
Ostre białaczki szpikowe ze względu na szybki postęp choroby wymagają natychmiastowego leczenia. Standardowym postępowaniem jest chemioterapia. O wyborze schematu leczenia decyduje lekarz hematolog, indywidualnie do stanu zdrowia pacjenta. Pierwszym cyklem chemioterapii jest chemioterapia indukująca, której celem jest uzyskanie remisji, czyli cofnięcia się choroby i wejścia w stan bezobjawowy. Następnym etapem jest przyjmowanie chemioterapii konsolidującej, której zadaniem jest wzmocnienie remisji. Po zakończeniu leczenia indukującego i konsolidującego, w zależności od stanu zdrowia, pacjent kierowany może być do przeszczepienia szpiku lub tylko obserwowany. Jeżeli nie uzyska remisji może także otrzymywać leczenie paliatywne zmniejszające natężenie objawów. Leczenie takie mogą też od początku otrzymywać chorzy, którzy ze względu na choroby towarzyszące i zaawansowany wiek nie są w stanie przyjąć leczenia intensywnego.
Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej dzięki nowoczesnej farmakoterapii jest dziś znacznie prostsze. U większości pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową polega ono na codziennym przyjmowaniu tabletek tzw. leku celowanego (imatynib), który uderza bezpośrednio i możliwie wybiórczo w chorą komórkę białaczkową. Przyjmowanie tego leku u większości chorych powoduje wydłużenie i poprawienie jakości życia. Tylko w niektórych przypadkach, rozwija się oporność na te leki i wtedy można zastosować kolejne leki celowane tj. dasatynib, nilotynib, bosutynib i ponatynib lub wykonać przeszczepienie szpiku. W ostrej białaczce limfoblastycznej podobnie, jak w ostrej białaczce szpikowej pierwszym etapem leczenia jest zniszczenie lub zahamowanie rozwoju komórek nowotworowych, poprzez chemioterapię. Terapia ta jest zazwyczaj długotrwała i tak, jak w przypadku ostrej białaczki szpikowej, odbywa się w kilku cyklach. W pierwszym cyklu celem jest uzyskanie remisji, chemia podawana jest na ogół przez kilka tygodni w określonych dniach. Jest to czas, kiedy pacjent narażony jest na wiele infekcji, często też zachodzi konieczność przetaczania krwi. Drugi etap chemioterapii ma na celu zmniejszenie liczby pozostałych w organizmie komórek białaczkowych. Jeżeli uzyska się remisję, pacjent otrzymuje chemioterapię podtrzymującą. Leczeniem uzupełniającym w ostrej białaczce limfoblastycznej jest również radioterapia, jej podstawowym celem jest zapobieganie zajęciu mózgu. W gorzej rokujących odmianach ostrej białaczki limfoblastycznej stosuje się przeszczepienie szpiku.
W leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej stosuje się inne zasady, niż w przypadku białaczek szpikowych, gdyż ta choroba może latami nie powodować ujemnych skutków zdrowotnych. Leczenie jest konieczne, gdy następuje szybsza progresja. Leczenie składa się z chemioterapii, która często jest doustna, a także może obejmować immunoterapię przeciwciałami monoklonalnymi. U młodszych chorych z szybciej rozwijającą się chorobą można stosować przeszczepienie szpiku, które jest jedyną metodą zdolną wyleczyć tę chorobę. Dotyczy to zwłaszcza szczególnej odmiany charakteryzowanej przez obecność delecji części chromosomu 17, w której dodatkowo obecnie zarejestrowane są leki celowane (ibrutynib i idelalisib).
Leczenie dzieci jest łatwiejsze z wielu powodów, głównie biologicznych. Organizm dziecięcy jest bardziej odporny na skutki uboczne leczenia, ma znacznie większe możliwości regeneracyjne niż organizm starszy. W miarę jak przybywa nam lat, nasze możliwości regeneracyjne zmniejszają się i przybywa schorzeń dodatkowych.
Różny jest też czas leczenia, zależy on od wskazania i od reakcji na leczenie, która jest inna u poszczególnych chorych. Z reguły leczenie ostrej białaczki trwa co najmniej pół roku. Nie znaczy to, że ktoś musi przez całe pół roku leżeć w szpitalu; przychodzi do szpitala i wychodzi, ale co najmniej połowę tego czasu rzeczywiście tam spędza. Natomiast terapia białaczek przewlekłych jest zazwyczaj, jak nazwa choroby wskazuje, leczeniem przewlekłym, które musi być przyjmowane stale. Zwykle jest to leczenie ambulatoryjne, czyli ograniczające się do przyjmowania określonych leków doustnie. Terapia białaczki zawsze dostosowana jest do konkretnego pacjenta.
Chemioterapia i terapie celowane a działania niepożądane
Chemioterapia, która jest często stosowana w leczeniu białaczek wiąże się z określonymi działaniami niepożądanymi konkretnych leków. Nie ma bowiem czegoś takiego, jak skutki uboczne chemioterapii jako takiej, są tylko skutki uboczne poszczególnych cytostatyków – leków przeciwnowotworowych, używanych w chemioterapii nowotworów. Większość z nich na przykład uszkadza układ krwiotwórczy, ale są też takie, jak bleomycyna, która tego nie robi; uszkadza za to płuca. Hematolodzy leczący chorych na białaczki mają wiedzę nie tylko na temat tego, jaki lek, w jakim rozpoznaniu, w którym momencie zastosować, ale także wiedzę na temat zwalczania skutków niepożądanych związanych z określonym lekiem. Trzeba powiedzieć, że ta wiedza i możliwości neutralizacji skutków niepożądanych terapii są obecnie bardzo zaawansowane. To jest oddzielnie rozwijający się dział medycyny, który ma duże sukcesy. Trzeba też pamiętać, że nie zawsze to, co jest możliwe – czyli usunięcie działań niepożądanych – jest potrzebne. Można np. uniknąć przejściowej utraty włosów po podaniu chemioterapii, jednak tego się nie robi, gdyż przynosi to bardzo niekorzystne skutki odległe. Metoda ta hamuje dopływ krwi do głowy, czyli dojście cytostatyków do mieszków włosowych, a tym samym cytostatyki nie zabijają komórek nowotworowych, które wraz z krwią wcześniej się tam dostały. U osób, które w ten sposób chroniły swoje włosy, nawroty białaczki następowały w skórze głowy. Z kolei problem wymiotów, który kiedyś był bardzo dramatyczny, dziś praktycznie nie istnieje. Pojawiły się leki z grupy antagonistów receptorów serotoniny i są one niezwykle skuteczne.
Leki celowane to takie, które wykorzystują jakąś właściwość nowotworu, znacznie bardziej różniącą ten nowotwór, czyli jego komórki, od komórek normalnych. Ich zadaniem jest zniszczenie chorych komórek nowotworowych wyróżniających się tylko tą cechą. W odróżnieniu od leków celowanych cytostatyki niszczą szybko namnażające się komórki nowotworowe, ale również szybko dzielące się zdrowe komórki układu pokarmowego czy szpiku kostnego. Stąd ich toksyczność dla układu krwiotwórczego. Natomiast leki celowane wykorzystują inne cechy różniące komórki nowotworowe od komórek prawidłowych.
Również leki celowane mają różne działania uboczne, najczęściej inne niż cytostatyki, ale i one niekiedy uszkadzają układ krwiotwórczy. Stosunkowo częściej są to leki kardiotoksyczne (uszkadzające serce), ale trzeba powiedzieć, że część cytostatyków też jest kardiotoksyczna. Oznacza to, że przy zastosowaniu pewnych schematów leczenia skojarzonego – cytostatyków z lekami celowanymi, może wystąpić nałożenie kardiotoksyczności obydwu grup leków. Podobnie jest z neurotoksycznością, ponieważ są cytostatyki neurotoksyczne podobnie, jak niektóre leki celowane.
Oporność na leki
Problemem, z którym spotyka się hematolog leczący chorych na białaczki jest oporność – pierwotna lub wtórna. Pierwotna to taka, kiedy dana komórka jest oporna, nie reaguje na działanie danego leku, mimo że nigdy się z nim nie spotkała. Natomiast o wtórnej mówimy wtedy, kiedy do rozwoju oporności dochodzi w trakcie ekspozycji na dany lek. Nie ma tu określonego czasu – są chorzy, u których żadna komórka podczas całego wieloletniego okresu leczenia nie zdoła wytworzyć mechanizmu oporności, a są i tacy, u których wytwarza się już następnego dnia. Zdarza się, że komórka nowotworowa będzie próbowała zobojętnić działanie swojego wroga, czyli właśnie takiego leku. Jeśli chodzi o leki stosowane w przewlekłej białaczce szpikowej, mechanizmem obronnym jest powstanie takiej mutacji, która spowoduje, że zmieni się kształt miejsca wiążącego dany lek. To sprawi, że lek celowany nie będzie pasował do cząsteczki, w którą „celuje” i nie trafi. Zazwyczaj, jeżeli nie uzyska się remisji w ciągu dwukrotnego, a niekiedy trzykrotnego powtórzenia chemioterapii, to już się jej nie uzyska. Nie chodzi nawet o to, że chory nie wytrzyma obciążenia terapią, ale o to, że brak remisji oznacza oporność choroby na zastosowane leczenie, że komórki nowotworowe są na nie oporne. Wtedy wprowadza się terapie kolejnych linii lub wykonuje przeszczepienie.
Radioterapia w leczeniu białaczek
Radioterapia jest metodą leczenia, która bardziej dotyczy guzów litych, czyli nowotworów rosnących w sposób umiejscowiony. W nowotworach układu krwiotwórczego można ją stosować tylko wtedy, kiedy chcemy wspomóc chemioterapię w zwalczaniu określonego ogniska, co do którego istnieje podejrzenie, że lek z takich czy innych względów go nie penetruje. Napromieniamy wtedy to ognisko. Stosuje się też profilaktyczne napromienianie głowy w ostrej białaczce limfoblastycznej, która często daje mikroprzerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Mimo, że tych przerzutów nie widzimy, ze statystyki wiemy, że to się często zdarza. Wówczas napromieniamy profilaktycznie głowę po to, żeby zabić pojedyncze znajdujące się tam komórki, aby się nie rozmnożyły. Radioterapia jest też procedurą przeprowadzaną w ramach przygotowania do przeszczepienia. W tym celu napromieniowane jest całe ciało, aby zniszczyć układ krwiotwórczy biorcy.
Przeszczepienie szpiku
Łącznie w tej chwili w Polsce wykonuje się przeciętnie około 1600 przeszczepień rocznie, z czego około 900 autologicznych (choremu podaje się jego własny szpik, jest on jednocześnie dawcą i biorcą szpiku) i około 700 allogenicznych (przeszczepienie szpiku pochodzącego od innej osoby – dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego). Z przeszczepień allogenicznych w przybliżeniu 2/3 to przeszczepienia od dawców niespokrewnionych.
Ewentualne wykonanie przeszczepienia szpiku powinno być brane pod uwagę od momentu rozpoznania choroby, która jest wskazaniem do jego wykonania; już wtedy lekarz powinien także zacząć przygotowania do wykonania tego zabiegu. Od samego początku trzeba się zorientować, jaka jest możliwość znalezienia dawcy, ponieważ jego poszukiwanie jest zdarzeniem losowym, które niekoniecznie musi zakończyć się pomyślnie dla danej osoby. W każdym razie może to zająć dużo czasu. Lepiej więc, gdy ten czas liczy się od momentu rozpoznania, niż od momentu, kiedy nastąpił nawrót choroby i właściwie pozostały tylko dni na wykonanie przeszczepienia.
Poza tym istnieje coś takiego, jak okienko terapeutyczne, czyli optymalny z punktu widzenia możliwości wyleczenia choroby moment wykonania tego zabiegu. Najczęściej popełnianym błędem logicznym jest hołdowanie zasadzie – „wszystko zawiodło, teraz przeszczep”. Przeszczep ma tym większą szansę, im lepszy jest stan ogólny chorego i im bardziej choroba jest zredukowana innymi metodami, ponieważ nie jest to metoda cudowna. Działa ona przede wszystkim na zasadzie „przyjdzie walec i wyrówna”. Inaczej mówiąc, jej zdolność niszcząca jest po prostu większa niż innych metod terapeutycznych, co wiąże się również z działaniami niepożądanymi. Jednak, choć ceną przeszczepienia komórek macierzystych są działania niepożądane, jest to metoda, która może zabić ostatnią komórkę nowotworową, a to oznacza osiągnięcie wyznaczonego celu, czyli wyleczenie.
Warunki wykonania przeszczepienia
Najlepsza sytuacja do przeszczepienia jest taka, jak kiedyś była w przewlekłej białaczce szpikowej – chory, ale w remisji wyglądający praktycznie jak zdrowa osoba, był poddawany zabiegowi i wtedy wyniki były najlepsze. Obecnie takich pacjentów z przewlekłą białaczka szpikową w ogóle się nie przeszczepia. Przeszczepia się tych, u których wytworzyła się oporność na leki. W ostrych białaczkach optymalna jest taka sytuacja, żeby chory najpierw uzyskał remisję całkowitą, a potem był przeszczepiany. Przy czym w ostrych białaczkach limfoblastycznych stosunkowo łatwo uzyskać remisję całkowitą i wykonać przeszczepienie, trudniej zaś w ostrych białaczkach szpikowych. Są chorzy, u których nigdy nie uzyska się remisji całkowitej i niektórzy z nich są poddawani przeszczepieniu z białaczką bez remisji, z założeniem, że zostaną skutecznie przeszczepieni, ale jest to bardzo ryzykowne postępowanie.
Normalnie proces leczenia przed przeszczepowego trwa około 3–4 miesięcy. Pacjent przygotowujący się do przeszczepienia nie powinien mieć żadnej infekcji. Przed zabiegiem chory poddawany jest specjalnym badaniom, żeby znaleźć wszystkie źródła infekcji, przyjmuje leki odkażające i przeciwbakteryjne. Nawet wrastający paznokieć może być przeciwwskazaniem do przeszczepienia szpiku. W takim przypadku niezbędne jest wyleczenie zapalenia, a dopiero potem poddanie chorego przeszczepieniu szpiku.
W chwili obecnej wiek osoby, która ma być poddana przeszczepieniu szpiku ma coraz mniejsze znaczenie. Oczywiście planując przeszczepienie szpiku bierzemy tu pod uwagę osoby starsze z białaczką, ale bez chorób współistniejących, ponieważ często człowiek w wieku powyżej 60 lat jest w takim stanie biologicznym, który nie pozwala na przeszczepienie. Jeżeli biologiczny stan starszego pacjenta – poza chorobą, która go dotknęła – jest bardzo dobry, wtedy można wykonać przeszczepienie. Jest to możliwe także dzięki nowej procedurze przygotowania do tego zabiegu zwanej niemieloablacyjnym przeszczepieniem szpiku (ang. non-myeloablative stem cell transplantation, NST) lub przeszczepieniem szpiku z minimalnym kondycjonowaniem (miniallotransplantacja), w czasie której stosuje się jedynie odpowiednio silne leczenie zapobiegające odrzuceniu przeszczepu, a za zniszczenie układu krwiotwórczego biorcy odpowiadają przeszczepione limfocyty dawcy. Pacjent nie jest w przypadku zastosowania tego typu przeszczepienia poddawany przed zabiegiem radio- i/lub chemioterapii niszczącej jego układ krwiotwórczy.
Możliwe powikłania przeszczepienia
Stosunkowo rzadko – 1% lub mniej – zdarza się, że przeszczepienie się nie udaje, w tym sensie, że przeszczep się nie przyjmuje. Częściej zdarzają się dwie inne sytuacje, które są groźne dla chorego. W jednej z nich pacjent umiera w trakcie przeszczepienia wskutek powikłań zabiegu, najczęściej infekcyjnych, choć powikłań jest o wiele więcej. Druga zaś to taka, że również przeszczepienie nie jest w stanie wyleczyć chorego i mimo zabiegu następuje nawrót choroby. Jest to właściwie najgorsza sytuacja, ponieważ komórki nowotworowe były w stanie przeżyć ogromne dawki cytostatyków i promieniowania. Oznacza to, że jest to typ nowotworu o bardzo wysokim stopniu złośliwości, którego nic nie jest w stanie zabić, aczkolwiek zdarzają się chorzy, którzy są przeszczepieni drugi i trzeci raz i ostatecznie wychodzą z tego żywi.
Jednym z późnych powikłań transplantacji szpiku jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (graft versus host disease, GvHD), która może być nawet większym cierpieniem niż właściwa białaczka. Przeszczep, czyli tkanka obca dla biorcy, zaczyna niszczyć jego organizm. Szpik dawcy „odkrywa", iż znajduje się w obcym organizmie i postanawia się bronić. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi może przebiegać ostro lub przewlekle. Większe ryzyko przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi związane jest z wiekiem – im człowiek jest starszy, tym ryzyko większe, co wynika z zaniku grasicy i jej funkcji edukującej komórki odnośnie tego, co jest własne, a co obce. Następne powikłanie to wtórne nowotwory. Dzieje się tak, ponieważ leki, które były stosowane podczas leczenia, są w wielu wypadkach substancjami mutagennymi. Mutacje zaś mogą dotyczyć onkogenów, czyli mogą spowodować wtórny nowotwór.
Najmniej powikłań jest przy przeszczepieniach autologicznych. W odniesieniu do przeszczepień allogenicznych występowanie powikłań zależy w dużym stopniu od tzw. zgodności HLA. Układ HLA (ang. Human Leucocyte Antigen system) to układ zgodności tkankowej. Oznaczenie antygenów HLA pozwala na dobór dawcy i biorcy przy przeszczepianiu szpiku. Obecnie zanika różnica między dawcami spokrewnionymi, a niespokrewnionymi, a dla powodzenia przeszczepienia ważna staje identyczność układów HLA, czyli znalezienie dawcy, który jest bliźniakiem genetycznym biorcy.
GPO 2/2017
Autor tekstu:
