Przewlekła białaczka limfocytowa
2019-10-29
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Warzocha ukończył Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Łodzi w 1990 r. W latach 1990–2002 był asystentem i adiunktem w Klinice Hematologii AM w Łodzi. Od 2002 roku kierownik Kliniki Hematologii i dyrektor Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie. W latach 2012–2015 pełnił funkcję dyrektora Centrum Onkologii w Warszawie. Jest założycielem czasopisma Hematologia i od 2010 roku pełni funkcję redaktora naczelnego.
Definicja
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL, chronic lymphocytic leukemia) jest nowotworem układu krwiotwórczego, który charakteryzuje się klonalną proliferacją limfocytów B i ich akumulacją we krwi obwodowej, szpiku, narządach limfatycznych oraz rzadziej pozalimfatycznych. Należy do nowotworów układu chłonnego wywodzących się obwodowych limfocytów B.
Epidemiologia
Przewlekła białaczka limfocytowa jest najczęstszą białaczką u osób dorosłych w krajach półkuli zachodniej i stanowi 30–40% wszystkich białaczek w tej populacji. Zachorowalność na CLL wynosi 4,2/100 000 osób rocznie i jest większa u osób rasy kaukaskiej w porównaniu z innymi rasami. Mężczyźni chorują prawie 2-krotnie częściej niż kobiety; CLL jest chorobą osób starszych, mediana wieku przy rozpoznaniu wynosi 67–72 lata. Osoby w wieku powyżej 65. roku życia stanowią ponad 70% chorych na CLL, a 10–15% pacjentów ma mniej niż 50 lat. Opisano rodzinne występowanie CLL, ryzyko zachorowania wśród krewnych pierwszej linii jest 2,5–8,5-krotnie większe w porównaniu z osobami bez wywiadu rodzinnego w kierunku tej choroby.
Patogeneza
Patogeneza CLL jest złożona i nie została w pełni wyjaśniona. Komórki białaczkowe wykazują zahamowanie apoptozy związane ze zwiększoną ekspresją białek antyapoptotycznych z rodzin BCL2 i IAP oraz zmniejszoną ekspresją proapoptotycznych białek z rodzin BAX i BAK. Proliferacja komórek białaczkowych są w dużym stopniu zależne od mikrośrodowiska, które dostarcza sygnałów sprzyjających ich ekspansji. Są one przekazywane przez receptor limfocytu B (BCR, B-cell receptor) do wnętrza komórki. Poznanie roli, jaką zaburzenia apoptozy oraz sygnały przekazywane z mikrośrodowiska przez BCR odgrywają w patogenezie CLL, przyczyniło się do opracowania nowych strategii terapii celowanych stosowanych w tej chorobie.
Objawy
Początek choroby jest zwykle bezobjawowy, stwierdza się jedynie nieprawidłowości w morfologii krwi w postaci leukocytozy z limfocytozą. W bardziej zaawansowanych stadiach klinicznych obserwuje się: powiększenie węzłów chłonnych, wątroby, śledziony. Charakterystyczne są nawracające zakażenia. Rzadko występują objawy ogólne: utrata masy ciała, nocne poty, gorączka i osłabienie.
W morfologii krwi stwierdza się leukocytozę z limfocytozą. U części pacjentów występują również niedokrwistość i/lub małopłytkowość, które mogą wynikać z nacieczenia szpiku komórkami białaczkowymi lub ze zjawisk autoimmunizacyjnych. W rozmazie krwi typowe są fragmenty rozpadłych komórek, tak zwane cienie Gumprechta, często stwierdza się zmniejszone stężenia immunoglobulin.
W badaniu cytologicznym szpiku stwierdza się zwiększony odsetek limfocytów, przekraczający zwykle 30%. W zaawansowanych stadiach klinicznych prawidłowy układ krwiotwórczy jest wyparty przez klon białaczkowy.
W ostatnich latach ustalono szereg czynników rokowniczych, które stały się podstawą opracowania nowych strategii terapeutycznych. Należą do nich markery immunofenotypowe (ZAP-70 i CD38) oceniane za pomocą cytometrii przepływowej, stan hipermutacji somatycznej IgHV (immunoglobulin heavy chain variable) i aberracje cytogenetyczne w komórkach białaczkowych. Zaburzenia cytogenetyczne występują u ponad 80% chorych przy rozpoznaniu CLL. Najrzadziej, u około 7% chorych występuje delecja 17p (del17p), w przebiegu której dochodzi do oporności na chemioterapię (leki alkilujące i analogi nukleozydów puryn). Częstość występowania delecji 17p zwiększa się do 30–40% wraz z progresją CLL.
Kryteria rozpoznania
Podstawowym kryterium diagnostycznym CLL jest stwierdzenie we krwi obwodowej monoklonalnych limfocytów B w liczbie ≥ 5 G/l. Komórki białaczkowe cechują się ekspresją antygenów CD5, CD19 i CD23 oraz brakiem lub małą ekspresją CD22, CD79b i FMC7. Badanie szpiku (biopsja aspiracyjna, trepanobiopsja) nie jest wymagane do rozpoznania CLL. Biopsja węzła chłonnego wskazana jest jedynie w sytuacji podejrzenia transformacji CLL w bardziej agresywną postać chłoniaka.
W praktyce klinicznej z reguły nie ma potrzeby wykonywania tomografii komputerowej w celu ustalenia stadium klinicznego ani odpowiedzi na leczenie; w większości przypadków wystarczy wykonać radiogram klatki piersiowej i badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej. Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej nie ma zastosowania u chorych na CLL, z wyjątkiem przypadków transformacji w bardziej agresywną postać chłoniaka.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania cytogenetyczne w kierunku delecji 17p. Przed zastosowaniem immunochemioterapii zaleca się dodatkowo badania wirusologiczne w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV, hepatitis B virus): HBsAg, przeciwciała anty-HBc oraz typu C (HCV, hepatitis C virus) przeciwciała anty-HCV.
Ocena stopnia zaawansowania choroby
Ocena stanu zaawansowania CLL opiera się na wprowadzonej w 1975 roku klasyfikacji Rai’a oraz przedstawionej w 1981 roku klasyfikacji Binet’a (Tabela 1). Obie opracowano na podstawie wyników morfologii krwi i badania fizykalnego. Obie klasyfikacje nie dostarczają jednak informacji odnośnie do ryzyka progresji u chorych we wczesnych stadiach klinicznych, którzy stanowią obecnie większość przypadków nowo rozpoznanej CLL, ani nie mają znaczenia predykcyjnego co do oporności na chemioterapię.
Obecnie za jeden z czynników o największym znaczeniu rokowniczym w CLL uważa się stan mutacyjny IgVH. Brak mutacji jest związany z krótkim przeżyciem wolnym od progresji choroby (PFS, progression-free survival) oraz całkowitym przeżyciem (OS, overall survival). Spośród wszystkich czynników prognostycznych największe znaczenie praktyczne, wpływające na wybór opcji terapeutycznej u chorych na CLL, mają zaburzenia cytogenetyczne o niekorzystnym znaczeniu rokowniczym, przede wszystkim delecja 17p. Badania w ostatnich latach wykazały także niekorzystne znaczenie rokownicze złożonego kariotypu (≥ 3 niezależne aberacje cytogentyczne). Ocena klinicznego znaczenia tych mutacji jest nadal przedmiotem badań i ich oznaczanie nie jest obecnie zalecane w praktyce klinicznej.
Leczenie
Przewlekła białaczka limfocytowa jest w zdecydowanej większości przypadków chorobą nieuleczalną, a celem leczenia, podobnie jak w innych indolentnych nowotworach układu chłonnego, są kontrola progresji choroby, przedłużenie życia i poprawa jego jakości. Dlatego pacjenci z chorobą stabilną, bezobjawową i z małą masą nowotworu wymagają jedynie obserwacji (strategia wait & watch). Wskazania do rozpoczęcia leczenia chorych na CLL przedstawiono w Tabeli 2.
Leczenie pierwszej linii
Wybór schematu leczenia zależy od stanu wydolności fizycznej pacjenta i czynników predykcyjnych odpowiedzi na leki alkilkujące i analogi puryn (del17p/mutacje TP53). Uwzględniając, że najlepsze wyniki uzyskuje się schematami zawierającymi analogi puryn, należy wyodrębnić chorych, którzy mogą otrzymać leki z tej grupy w pełnych dawkach, a więc względnie młodych, w dobrym stanie ogólnym, bez niewydolności nerek ani poważnych chorób współistniejących (fit). Drugą grupę stanowią osoby, u których chemioterapia musi być zredukowana ze względu na choroby współistniejące, upośledzenie funkcji nerek lub podeszły wiek, (unfit). U niektórych pacjentów stan ogólny nie pozwala na zastosowanie jakiejkolwiek chemioterapii (frail). Zalecenia dotyczące leczenia pierwszej linii CLL przedstawiono na Rycinie 1.
Leczenie kolejnych linii
Wybór schematu leczenia u chorych ze wznową CLL zależny jest przede wszystkim od obecności del17p/mutacji TP53 oraz czasu trwania odpowiedzi na leczenie pierwszej linii. Istotne znaczenie podobnie jak przy leczeniu pierwszej linii, mają również stan wydolności fizycznej i choroby współistniejące. Zalecenia dotyczące leczenia nawrotowej/opornej CLL przedstawiono na Rycinie 2.
U chorych, u których stwierdzono delecję 17p/mutacje TP53, zalecaną opcją terapeutyczną (niezależnie od czasu trwania odpowiedzi na wcześniejsze leczenie) są inhibitory BCR (ibrutynib, idelalyzib). Nową opcją leczenia opornej/nawrotowej CLL jest antagonista BCL-2, wenetoklaks, który pozwala uzyskać odpowiedź u chorych z niepowodzeniem leczenia inhibitorami BCR. W razie braku dostępności do nowych metod leczenia, inne opcje terapeutyczne obejmują alemtuzumab, duże dawki kortykosteroidów i rytuksymab.
Wprowadzenie nowych leków przyczyniło się do przesunięcia procedury przeszczepienia allogeniczych krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) do późniejszych etapów leczenia CLL. Obecnie u chorych grupy standardowego ryzyka (brak delecji 17p/ mutacji TP53, złożonego kariotypu) procedura ta jest zalecana przy braku odpowiedzi lub progresji po leczeniu inhibitorami BCR. U chorych z grupy wysokiego ryzyka allo-HSCT jest zalecana po niepowodzeniu dwóch linii terapii i uzyskaniu odpowiedzi na leczenie inhibitorem BCR lub lekiem w badaniu klinicznym. Jest również zalecana u chorych, z opornością lub progresją po leczeniu inhibitorami BCR, którzy otrzymali leczenie w postaci antagonisty BCL-2. Po uzyskaniu odpowiedzi będącej podstawą decyzji o przerwaniu leczenia pacjent pozostaje pod kontrolą lekarską. Wskazania do jego wznowienia są takie same jak do podjęcia leczenia pierwszej linii.
[1] Schematy leczenia pierwszej i drugiej linii zostały opracowane na podstawie wytycznych PALG (Acta Haematol. Pol. 2016; 47: 169–183) oraz ESMO (European Society for Medical Oncology) opubl. w Ann Oncol. 2016; 27 (supl. 5): v143–144
GPO 2/2017
Autor tekstu:
