Kamienie milowe w hematoonkologii
2019-11-14
Prof. dr hab. n. med. Wiesław W. Jędrzejczak, hematolog. Jako pierwszy w Polsce wraz z zespołem wykonał przeszczep szpiku od osoby spokrewnionej (1984) i pierwszy przeszczep z komórek własnych chorego (1985), zapisując się tymi dokonaniami w historii polskiej hematologii. Jest laureatem Nagrody Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych „Jaskółki Nadziei” przyznanej za wsparcie organizacji pacjentów. Profesor Wiesław Jędrzejczak przypomina najważniejsze odkrycia światowej hemtaoonkologii, które były także podwalinami rozwoju onkologii klinicznej.
Iperyt – pierwszy cytostatyk
Rozwój hematoonkologii nabrał rozpędu po II wojnie światowej, częściowo również na skutek zdarzeń pod jej koniec, czyli wybuchów jądrowych w Hiroshimie i Nagasaki. Zaczęło się jednak od związku chemicznego, który przy okazji poprzedniej wojny został wytworzony jako gaz bojowy (chociaż nigdy nie został tak wykorzystany). Był to iperyt azotowy (gaz musztardowy). Został uwolniony ze zbombardowanego zbiornika w Bari we Włoszech i zatruł kilkaset osób, u których stwierdzono limfopenię. W tym samym czasie był poddawany próbom klinicznym w chłoniakach na Uniwersytecie Yale w USA. Został pierwszym lekiem cytostatycznym i zapoczątkował erę chemioterapii. Wprawdzie obecnie jest prawie niestosowany, ale był inspiracją do powstania wielu leków z tej grupy tak zwanych leków alkilujących (i w ten sposób uszkadzających DNA komórek nowotworowych), w tym cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, chlorambucylu, które nadal odgrywają zasadniczą rolę w leczeniu nowotworów.
Fałszywe cegiełki DNA
Niemal w tym samym czasie pojawiła się inna koncepcja chemioterapeutyczna. Koncepcja fałszywych cegiełek DNA. Oto okazało się, że można komórkom nowotworowym uniemożliwić powielenie DNA w ten sposób, że zamiast prawidłowej „cegiełki” – czyli nukleotydu – wbudują w jego miejsce lek: „fałszywą cegiełkę”, do której już nic nie będzie można przyłączyć. Najpierw wprowadzono metotreksat, potem 6-merkaptopurynę, arabinozyd cytozyny, fludarabinę, kladrybinę i gemcytabinę. Zwrócono się też ku naturze: okazało się, że niektóre rośliny zawierają substancje o działaniu przeciwnowotworowym. Należy do nich np. odmiana barwinka pochodząca z Madagaskaru. Jej alkaloidy to winkrystyna i winblastyna. Wreszcie niektóre antybiotyki, czyli produkty bakterii też zabijają komórki nowotworowe. Tzw. „czerwona chemia” to właśnie produkty bakterii.
Chemioterapia i przeszczepy
Radioterapia nigdy nie miała zasadniczego miejsca w leczeniu nowotworów krwi, ale w latach pięćdziesiątych XX wieku stwierdzono, że można wyleczyć białaczkę u myszy napromieniając ją na całe ciało i przeszczepiając szpik. A więc zaczęto próbować robić to także w latach pięćdziesiątych u ludzi. Najpierw opracowano metodę naśladowania skutków bomby jądrowej w szpitalu, czyli napromieniania człowieka na całe ciało. Przez lata barierę dla przeszczepiania szpiku stanowiła różnorodność ludzi, ale wraz z odkryciem antygenów zgodności tkankowej możliwe stało się dobranie dawcy zgodnego w tych antygenach.
I niemal w tym samym czasie, na przełomie lat sześćdziesiątych i siedemdziesiątych opublikowano metodę chemioterapii, która była w stanie wyleczyć (całkowicie wyleczyć) 70% chorych na jeden z nowotworów krwi: chłoniaka Hodgkina, czyli ziarnicę złośliwą, metodę opartą na iperycie azotowym. I także, w tym samym mniej więcej czasie wykonano pierwsze udane zabiegi przeszczepienia szpiku. Jeszcze nie w białaczce. To stało się pod koniec lat 70-tych, kiedy opublikowano wyniki przeszczepienia u pierwszych 100 chorych na ostre białaczki. Przeżyło 11 osób. Wcześniej nie przeżywał nikt. I zaczął się gwałtowny rozwój tych dwóch kierunków terapeutycznych, który trwa do dziś.
Imatynib – pierwszy lek celowany
Rozszerzała się też wiedza o istocie chorób nowotworowych. W roku 1960 odkryto, że w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej jest maleńki chromosom, którego nie ma w zdrowych komórkach tego samego człowieka.
Uświadomiło to po raz pierwszy, że nowotwory powstają w wyniku mutacji pojedynczych komórek i są potomstwem takiej pojedynczej komórki. Po nitce do kłębka. Okazało się, że ten maleńki chromosom powstaje w wyniku zamiany ramion z innym chromosomem, z którego otrzymuje gen, którego produkt pobudza podziały komórkowe. Ten gen na pierwotnym chromosomie ma wyłącznik, a po przeniesieniu go nie ma i swoim produktem: enzymem kinazą tyrozynową napędza rozmnażanie się zmutowanych komórek. Z nich powstaje białaczka. I oto w latach 90-tych ubiegłego wieku znaleziono związek, który hamuje taką kinazę tyrozynową. Ten lek to imatynib – pierwszy przeciwnowotworowy lek, który nie jest cytostatykiem, a działa dzięki hamowaniu cząsteczki, która wywołała chorobę. Działa w sposób celowany. Obecnie podobnych leków medycyna wykorzystuje już dziesiątki w wielu różnych nowotworach, a kolejne setki są poddawane badaniom klinicznym.
Przeciwciała monoklonalne
Ale to nie wszystko o leczeniu celowanym. Jak wiadomo, każdy z nas wytwarza substancje, które w celowany sposób niszczą np. bakterie. To przeciwciała. A gdybyśmy tak mogli zrobić przeciwciało przeciwko cząsteczce na komórkach nowotworowych i je wykorzystać jako lek? W 1976 roku w czasopiśmie „Nature” ukazała się praca, w której opisano, że udało się skłonić komórki mysiego szpiczaka do wytwarzania pożądanego przeciwciała. Było to przeciwciało przeciwko krwinkom czerwonym owcy. Krwinki czerwone owcy niczemu nie zagrażają, ale wkrótce zrobiono tą metodą przeciwciała przeciwko różnym komórkom ludzkich nowotworów. Zrewolucjonizowały one diagnostykę, ale z terapią było gorzej. Otóż nie udało się tej metody „narzucić” ludzkiemu szpiczakowi, a organizm człowieka eliminował mysie przeciwciała jako obce białko. Pomogła chemia: udało się „humanizować” mysie przeciwciała: zmieniać je tak, że z mysiego przeciwciała pozostawała tylko część rozpoznająca cząsteczkę na powierzchni nowotworu, a cała reszta pochodziła z ludzkiego przeciwciała. Tak do kliniki trafiły: rytuksymab do dzisiaj podstawowy lek w leczeniu chłoniaków i trastuzumab do dzisiaj podstawowy lek w leczeniu raka piersi. I znowu, obecnie są dziesiątki przeciwciał tzw. monoklonalnych wykorzystywanych w leczeniu różnych nowotworów. Zaczęło to erę immunoterapii.
Limfocyty T – odporność komórkowa
Z tym, że odporność to nie tylko tzw. odporność humoralna, czyli przeciwciała, ale także odporność komórkowa, czyli limfocyty T – komórki zdolne zabijać inne komórki, w tym komórki nowotworowe. Z jednej strony mogą być pomocne, ale z drugiej, jeśli są źle skierowane, mogą nas zabić. Dlatego ewolucja wyposażyła je w „hamulec”, który uniemożliwia im przekroczenie pewnej krytycznej liczby, zwykle zbyt małej, aby wyeliminować nowotwór. Odkryto ten hamulec i wytworzono przeciwciała monoklonalne, które go zwalniają. Za to była w zeszłym roku Nagroda Nobla. Te przeciwciała stosujemy już dzisiaj również w Polsce.
Terapia CAR-T
Ale pojawił się też pomysł, aby wytworzyć komórki T pozbawione tego hamulca. Zamiast wykorzystywać ich własny receptor kontrolowany przez ten „hamulec” zaopatrzyć go w „sztuczny” receptor, który nie będzie pod taką kontrolą, a będzie rozpoznawał cząsteczkę występującą powszechnie na określonym nowotworze. W ten sposób wytworzono komórki „CAR-T”.
Oto pobiera się od chorego jego własne limfocyty T i wszczepia się im gen kodujący taki receptor, następnie dodatkowo rozmnaża i podaje choremu, u którego one nie tylko zabijają komórki nowotworowe, ale jeszcze się dalej rozmnażają, żeby sprostać rozmnażaniu się komórek nowotworowych. Najpierw takie terapie zastosowano u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, następnie w nawrotowym rozlanym chłoniaku z dużych komórek B, ale trwają próby opracowania podobnych terapii także dla innych nowotworów.
Nowe metody nie eliminują starych, tylko wzbogacają arsenał, którym lekarze mogą coraz skuteczniej walczyć z nowotworami Ciągle jednak ludzie umierają na nowotwory i chociaż postęp jest ogromny, to nadal potrzeba kolejnych odkryć i nowych pomysłów na metody lecznicze.
GPO 3/2019
Autor tekstu:
