Przewlekła białaczka limfocytowa
2019-11-14
Dr n. med. Bartosz Puła ukończył Wydział Lekarski Akademii Medycznej we Wrocławiu. Obecnie odbywa szkolenie specjalizacyjne w Klinice Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie. Zainteresowania naukowe dr Puły skoncentrowane są głównie na patogenezie, diagnostyce oraz indywidualizacji leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej, szpiczaka plazmocytowego oraz amyloidozy. Jest zastępcą redaktora naczelnego czasopisma „Hematologia”, autorem lub współautorem 103 artykułów naukowych oraz 93 doniesień zjazdowych.
Epidemiologia, etiologia i diagnostyka
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest przewlekłą chorobą komórek szpiku kostnego, w której dochodzi do namnażania nieprawidłowych limfocytów typu B we krwi i szpiku kostnym, a w miarę postępu choroby także w węzłach chłonnych, śledzionie i wątrobie. Przewlekła białaczka limfocytowa jest najczęściej diagnozowaną postacią białaczki u osób powyżej 65. roku życia i stanowi około 30–40% rozpoznawanych białaczek w Europie i USA. Pomimo wielu lat badań nie udało się określić czynnika wywołującego tę chorobę. Aktualnie nie ma jednoznacznych metod zapobiegających jej rozwojowi. Choroba najczęściej rozpoznawana jest przypadkowo w trakcie okresowych badań lekarskich morfologii krwi. Podejrzenie choroby można wysunąć na podstawie zwiększonej liczby limfocytów w krwi. Do potwierdzenia rozpoznania konieczne jest specjalistyczne badanie tj. immunofenotypowanie pozwalające na określenie rodzaju białek zlokalizowanych na powierzchni limfocytów i potwierdzające ich nowotworowy charakter.
Objawy
Występowanie objawów uzależnione jest od stopnia zaawansowania choroby. Objawy ogólne (tj. gorączka, poty nocne oraz utrata masy ciała) występują rzadko w początkowych stadiach choroby, jednak ich częstość rośnie wraz ze wzrostem zaawansowania. Ponadto stwierdzić można również powiększenie węzłów chłonnych oraz śledziony i wątroby. U pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby z dużym zajęciem szpiku kostnego występują objawy typowe dla niedokrwistości (osłabienie, duszność, spadek tolerancji wysiłku) oraz małopłytkowości (łatwość siniaczenia, drobnoplamista wysypka, zwiększone ryzyko krwawień).
Cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki limfocytowej jest upośledzenie funkcji układu odpornościowego, co skutkuje wzrostem ryzyka infekcji oraz zwiększonej zapadalności na inne nowotwory, szczególnie na nowotwory skóry.
Leczenie
Przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany, a samo rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej nie jest bezwzględnym wskazaniem do rozpoczęcia leczenia. Uznanym standardem postępowania u chorych bez wskazań do leczenia jest obserwacja kliniczna polegająca na okresowej kontroli badań laboratoryjnych krwi oraz badaniu lekarskim.
Wskazaniami do rozpoczęcia leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej są m.in.:
• postępujące pogorszenie funkcji szpiku w postaci niedokrwistości lub niskiej liczbie płytek krwi;
• znaczne powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony;
• szybki istotny wzrost odsetka limfocytów w krwi obwodowej;
• wyraźnie nasilone objawy ogólne choroby.
Szacunkowo jedna trzecia pacjentów nigdy nie będzie wymagała leczenia, grupa pozostałych chorych będzie wymagała leczenia w przyszłości, zaś reszta wymaga rozpoczęcia terapii już w chwili rozpoznania choroby. Rzadko (2–10% przypadków) dochodzi do przekształcenia przewlekłej białaczki limfocytowej w agresywnego chłoniaka rozlanego z dużych komórek B lub chłoniaka Hodgkina (tzw. transformacja Richtera). Z uwagi na złe rokowanie u takich pacjentów stosowane są inne schematy leczenia niż w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej.
Czynniki rokownicze
Istnieje wiele czynników rokowniczych w przewlekłej białaczce limfocytowej, określających stopień agresywności choroby. Podstawowym czynnikiem złego rokowania jest zaawansowanie choroby oraz obecność zmian genetycznych w szlaku przekazywania sygnału w komórce zależnego od białka p53. Do utraty prawidłowej funkcji p53 prowadzić mogą zmiany genetyczne, np. utrata fragmentu chromosomu 17 (delecja 17p) lub mutacje w genie TP53, które prowadzą do powstawania nieprawidłowej postaci białka. U chorych wcześniej nieleczonych taką sytuację stwierdza się w około 10% przypadków, natomiast w przypadkach opornych i nawrotowych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej odsetek ten wzrasta do 30–50%. Pacjenci z defektem szlaku p53 należą do najgorzej rokującej grupy z uwagi na agresywny przebieg kliniczny oraz oporność choroby na leczenie (immunochemioterapię). Stąd tak istotne są badania obecności wyżej wymienionych defektów genetycznych z zastosowaniem metod cytogenetycznych i molekularnych przed rozpoczęciem kolejnej linii terapii.
Gdy istnieją wskazania do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej, przy jego wyborze poza oceną defektu białka p53 znaczenie ma również wiek pacjenta oraz współwystępowanie innych chorób, które warunkują możliwość zastosowania odpowiednich schematów leczniczych. Głównym celem leczenia jest kontrolowanie choroby, a nie jej całkowite wyleczenie. Jedyną obecnie opcją leczniczą pozwalająca na jej całkowite wyleczenie jest allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego, jednak z uwagi na zaawansowany wiek osób, u których stwierdza się chorobę oraz liczne powikłania związane z tą procedurą, kwalifikowani są do niej jedynie młodzi chorzy z przewlekłą białaczką limfocytową wysokiego ryzyka.
Leczenie I linii
Standardem w warunkach polskich jest leczenie oparte na immunochemioterapii, czyli połączeniu przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko białkom występującym na powierzchni nowotworowych limfocytów: anty-CD20 (rytuksymab lub obinutuzumab) z klasycznymi lekami cytostatycznymi. Z reguły podaje się 6 cykli leczenia wybranym schematem leczniczym, po którym dokonuje się oceny jego efektów. W pierwszej linii leczenia w przypadku chorych poniżej 65. r.ż. bez towarzyszących chorób, rekomendowanym schematem leczenia pierwszej linii jest schemat oparty o leki z grupy analogów puryn.
U chorych powyżej 65. r.ż. lub młodszych z wywiadem częstych infekcji rozważyć należy leczenie protokołem bendamustyna-rytuksymab z uwagi na niższą częstość powikłań infekcyjnych stwierdzanych w trakcie leczenia. U chorych starszych, obciążonych licznymi chorobami zaleca się stosowanie chlorambucylu w skojarzeniu z przeciwciałem anty-CD20 (obinutuzumabem) – leczenie to jest finansowane w ramach programu terapeutycznego Ministerstwa Zdrowia.
U pacjentów z obecnością defektów w szlaku białka p53 rekomendowana jest w I linii terapia jednym lekiem – ibrutynibem, oprócz schematów opartych o analogi puryn u chorych młodszych oraz skojarzonego leczenia chlorambucylem i przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20. W przypadku braku możliwości zastosowania ibrutynibu, należy rozważyć leczenie schematem idelalizyb-rytuksymab. W odróżnieniu od immunochemioterapii leczenie powyższymi lekami dostępnymi w formie doustnej prowadzi się przewlekle do czasu wystąpienia nietolerancji lub nieskuteczności leczenia. Niestety oba leki z grupy inhibitorów receptora B-komórkowego (ibrutynib oraz idelalizyb) z racji wysokich kosztów terapii nie są obecnie refundowane w Polsce u chorych dotychczas nieleczonych.
Leczenie w nawrocie i kolejnych liniach
W nawrocie choroby w wyborze terapii kolejnej linii leczenia istotne znaczenie ma obecność defektu białka p53. U chorych, u których stwierdza się obecność delecji 17p lub mutację genu TP53 można zastosować leczenie oparte na ibrutynibie do czasu jego nietolerancji lub progresji choroby. W pozostałej grupie chorych można powtórzyć immunochemioterapię lub kwalifikować chorego do badania klinicznego z nowymi lekami. Warto zaznaczyć, że w przypadku nawrotu choroby w trakcie leczenia ibrutynibem rokowanie jest wysoce niepomyślne, a immunochemioterapia jest z reguły nieskuteczna. W tej grupie pacjentów leczeniem z wyboru jest terapia wenetoklaksem. Zarówno ibrutynib jak i wenetoklaks są obecnie refundowane wyłącznie w przypadku nawrotowej i opornej przewlekłej białaczki limfocytowej z obecnością defektu białka p53.
Perspektywy leczenia
Biorąc pod uwagę obecną sytuację chorych z przewlekłą białaczką limfocytową w Polsce istotnym problem jest zagwarantowanie leczenia ibrutynibem oraz wenetoklaksem również grupie pacjentów z nawrotową i oporną na immunochemioterapię chorobą, u których nie stwierdza się delecji 17p lub mutacji TP53.
Aktualnie w procesie refundacji jest terapia skojarzona wenetoklaksem w połączeniu z rytuksymabem w II linii leczenia dla pacjentów zarówno z, jak bez delecji 17p lub mutacji TP53, która jak potwierdzają wyniki badania klinicznego MURANO, daje szansę na uzyskanie negatywizacji tzw. minimalnej choroby resztkowej (czyli braku obecności komórek białaczkowych w krwi lub szpiku kostnym w badaniu immunofenotypowym) i po dwóch latach terapii zakończenia leczenia.
GPO 3/2019
Autor tekstu:
