Przewlekła białaczka szpikowa
2019-11-14
Dr hab. n. med., prof Uniwersytetu Jagiellońskiego Tomasz Sacha, specjalista II stopnia chorób wewnętrznych i hematologii oraz diagnosta laboratoryjny. Prowadzona przez niego pracownia nadzoruje proces standaryzacji oznaczania ilościowego genu BCR/ABL1 typowego dla przewlekłej białaczki szpikowej. Za pracę na rzecz pacjentów został uhonorowany nagrodą „Zasłużony dla Życia”. Sprawuje funkcje przewodniczącego sekcji Hematologii Molekularnej Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka oraz przewodniczącego sekcji ds. przewlekłej białaczki szpikowej Polskiej Grupy Białaczek Dorosłych (PALG).
Epidemiologia i przebieg choroby
Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest rzadką nowotworową chorobą układu krwiotwórczego, rozpoznawaną w Polsce rocznie u ok. 280–300 osób. Choroba występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet (1,3:1). Ryzyko zachorowania wzrasta wraz z wiekiem. Najczęściej chorobę rozpoznaje się u osób w 4. i 5. dekadzie życia.
Czas, jaki upływa od powstania choroby (zaistnienia mutacji w komórkach macierzystych układu krwiotwórczego), do pojawienia się jej objawów wynosi niejednokrotnie kilka lat – stąd określenie „białaczka przewlekła”. W jej przebiegu wytwarzane są w niekontrolowany sposób krwinki białe szeregu szpikowego – stąd termin „szpikowa”. W wyniku takiego rozrostu powstaje grupa jednakowych komórek (klon), które posiadają takie same zaburzenia genetyczne i biochemiczne. Choroba rozpoczyna się zwykle fazą przewlekłą (w której najczęściej jest rozpoznawana), może ulec progresji do fazy akceleracji (przyspieszenia), a następnie kryzy blastycznej, które charakteryzują się nasileniem objawów, zaburzeń w szpiku i we krwi obwodowej, gorszą odpowiedzią na leczenie i gorszym rokowaniem.
Etiologia
U podłoża powstania przewlekłej białaczki szpikowej leży wystąpienie zmiany w DNA, która sprawia, że komórki macierzyste szpiku wytwarzają w sposób niekontrolowany krwinki białe pozostające na różnym stopniu dojrzałości. Powyższa zmiana polega na powstaniu tzw. chromosomu Filadelfia (tam pracowali naukowcy, którzy po raz pierwszy opisali ten chromosom), powstającego wskutek wzajemnej wymiany fragmentów chromosomu 9. i 22. pary. Do utworzenia skróconego chromosomu 22. pary (chromosomu Filadelfia) dochodzi przypadkowo. Powyższa zmiana nie jest dziedziczna i nie jest możliwe przekazanie jej potomstwu. Nie ma środków zapobiegających powstaniu chromosomu Filadelfia poza unikaniem narażenia na duże dawki promieniowania jonizującego (jakie wyzwala np. wybuch bomby atomowej).
Tam, gdzie przeniesiony fragment chromosomu 9. pary styka się z fragmentem chromosomu pary 22. powstaje nowy, nieprawidłowy gen BCR/ABL1. To on jest odpowiedzialny za powstanie i rozwój przewlekłej białaczki szpikowej. Na matrycy tego genu powstaje białko bcr/abl będące enzymem – tzw. kinazą tyrozynową, którą można bardzo skutecznie zablokować dostępnymi aktualnie lekami (inhibitorami kinaz tyrozynowych; IKT).
Objawy
Pierwsze i najbardziej powszechnie występujące objawy przewlekłej białaczki szpikowej są zupełnie niecharakterystyczne. Należy do nich zmniejszona wydolność fizyczna, osłabienie, wzmożona potliwość zwłaszcza w nocy i spadek apetytu. Ból w lewym podżebrzu i uczucie wypełnienia w jamie brzusznej wywołane powiększoną śledzioną występuje u około 30% chorych i jest późnym objawem.
W około 40% przypadków choroba jest rozpoznawana przypadkowo – podczas kontrolnych badań morfologii krwi. Występuje wówczas duża liczba krwinek białych tj. leukocytoza czasami osiągająca wartość 100–200 x 109 /l i związane z nią objawy tzw. zespołu nadmiernej lepkości krwi. Należą do nich: zaburzenia widzenia, bóle głowy oraz zaburzenia krążenia w naczyniach dłoni i stóp. U części chorych występuje niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby erytrocytów), która objawia się zwykle zmęczeniem, zawrotami głowy i kołataniem serca; u niektórych wykrywana jest małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), objawiająca się wybroczynami i siniakami na skórze oraz nadmiernymi krwawieniami.
Diagnoza i rozpoznanie
Podstawowym testem diagnostycznym jest badanie morfologii krwi obwodowej z rozmazem ocenianym pod mikroskopem czyli tzw. leukogramem. Daje on znacznie więcej informacji niż rozmaz oceniany przez analizator hematologiczny. Punkcja szpiku daje możliwość wglądu w morfologię komórek układu krwiotwórczego, służy do pobrania materiału do badania cytogenetycznego wykrywającego chromosom Filadelfia oraz inne dodatkowe zaburzenia cytogenetyczne, które mogą mieć znaczenie rokownicze. W przypadku braku możliwości uzyskania odpowiedniej liczby dzielących się komórek, wymaganej do miarodajnej oceny kariotypu wykonuje się badanie krwi lub szpiku metodą FISH (tzw. hybrydyzacja fluorescencyjna in situ). Przy pomocy jakościowej polimerazowej reakcji łańcuchowej poprzedzonej odwrotną transkrypcją (RT-PCR) lub jej ilościowej odmiany (RQ-PCR) możliwe jest wykrywanie we krwi obwodowej lub w szpiku produktu genu BCR/ABL1. Badanie ilościowe wykonuje się także w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Jest ono szczególnie przydatne u chorych którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (stan, w którym znika chromosom Filadelfia w badaniu szpiku), gdyż tylko ta metoda daje wówczas możliwość kontrolowania dalszej odpowiedzi na leczenie.
Terapia inhibitorami kinazy tyrozynowej
Aktualnym celem leczenia przewlekłej białaczki szpikowej jest maksymalna redukcja liczby komórek białaczkowych zawierających gen BCR/ABL1 – aż do momentu kiedy stają się niewykrywalne. Cel ten osiągany jest u większości chorych po przeszczepieniu szpiku od dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego (transplantacja allogeniczna) i w tej grupie chorych równoznaczny jest z wyleczeniem.
Osiągnięcie tzw. głębokiej odpowiedzi molekularnej (oznaczającej minimalną, wykrywaną mimo leczenia liczbę komórek białaczkowych) możliwe jest obecnie także u znacznej liczby pacjentów leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej. Jej osiągnięcie i utrzymanie przez odpowiednio długi czas otwiera możliwość podjęcia próby całkowitego odstawienia leczenia i uzyskania tzw. długotrwałego przeżycia wolnego od powrotu do leku (ang. Treatment-Free Remission; TFR) u ok. 40–50% chorych.
Terapia pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową polega najczęściej na podawaniu leków, a w rzadkich przypadkach na wykonaniu przeszczepienia szpiku, lub stosowaniu kombinacji obu tych metod. Początkowo, do chwili potwierdzenia obecności chromosomu Filadelfia lub genu BCR/ABL1, dopuszczalne jest stosowanie preparatów hydroksymocznika.
Preferowanym leczeniem pierwszego wyboru chorych na przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej jest podawanie leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej jak: imatynib, nilotynib, bosutynib lub dazatynib. Jedynym z inhibitorów kinazy tyrozynowej refundowanym w Polsce w leczeniu pierwszego wyboru jest imatynib – inhibitor kinazy tyrozynowej 1. generacji. Leki 2. generacji (nilotynib, bosutynib, dazatynib) mimo że są zarejestrowane w takim wskazaniu nie uzyskały refundacji w terapii pierwszej linii i są refundowane w leczeniu kolejnych linii u chorych z niepowodzeniem lub nietolerancją uprzedniego leczenia imatynibem.
Ponatynib jest inhibitorem kinaz 3. generacji zarejestrowanym do stosowania u dorosłych chorych na przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji oraz w fazie kryzy blastycznej z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem, lub u pacjentów leczonych uprzednio jakimkolwiek inhibitorem kinazy z mutacją genu ABL o typie T315I. Ponatynib jest jedynym inhibitorem kinazy skutecznym w leczeniu oporności przewlekłej białaczki szpikowej związanej z wystąpieniem tej mutacji. Do tej pory lek ten nie uzyskał w Polsce refundacji, dostępny jest w ramach programu Ratunkowego Dostępu do Terapii Lekowych (RDTL) po uzyskaniu zgody Ministerstwa Zdrowia na rozpoczęcie leczenia. Wymagana jest również zgoda na kontynuację terapii ponatynibem, która wydawana jest na okres 3 miesięcy po udowodnieniu jego skuteczności.
Transplantacja szpiku
Decyzja o przeprowadzeniu allogenicznego przeszczepienia szpiku musi być podjęta indywidualnie na podstawie analizy ryzyka dotyczącego przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej (wskaźniki rokownicze Sokala, HASFORDA, EUTOS, ELTS), ryzyka samej transplantacji (wskaźnik EBMT) oraz uwzględniać preferencje pacjentów, gdyż jest to leczenie obarczone dużym ryzykiem niekorzystnych powikłań ze zgonem włącznie (dotyczącym ok. 18–25% chorych). Poszukiwanie dawcy do allogenicznej transplantacji powinno być przeprowadzone, gdy w chwili diagnozy występują niekorzystne czynniki rokownicze lub leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej pierwszej linii kończy się niepowodzeniem. Zastosowanie przeszczepienia allogenicznego można rozważyć u chorych w fazie przewlekłej z mutacją T315I, u których terapia ponatynibem nie była skuteczna, a także u chorych w fazie przewlekłej z niepowodzeniem lub nietolerancją przynajmniej dwóch linii leczenia inhibitorami kinazy.
Odstawienie terapii
Od 2007 roku u chorych optymalnie odpowiadających na terapię i uzyskujących głęboką odpowiedź molekularną podejmuje się próby odstawienia leczenia inhibitorami kinazy, co jest przedmiotem wielu badań. Pierwsze z nich (STIM1) obejmowało stu pacjentów, u których odstawiono imatynib po osiągnięciu trwającej > 2 lata głębokiej odpowiedzi molekularnej (tzw. MR4.5). Skumulowany odsetek przeżycia wolnego od ponownego pojawienia się produktu genu BCR/ABL1 i konieczności ponownego wdrożenia leczenia po 8 latach od zakwalifikowania pierwszego pacjenta i 50 miesięcznym średnim okresie obserwacji utrzymuje się na poziomie 40%. Podobne wyniki (odsetek pacjentów bez konieczności powrotu do leczenia ok. 40–50%) uzyskiwane są w wielu innych próbach klinicznych, do których zakwalifikowano na świecie już ponad 2500 chorych. Czynnikami, które istotnie zwiększają szansę na osiągnięcie długotrwałej możliwości odstawienia leczenia są czas terapii inhibitorami kinazy i długotrwałość pozostawania w głębokiej odpowiedzi molekularnej.
U nikogo nie doszło do progresji choroby i zgonu z powodu odstawienia leczenia inhibitorami kinazy w trakcie prowadzonych badań, a ponowne wdrożenie leczenia zapewniało odzyskanie utraconej odpowiedzi. Jest to zatem procedura w pełni bezpieczna, pod warunkiem bardzo skrupulatnego i częstego wykonywania badania RQ-PCR, które informuje czy odpowiedź na leczenie nie została utracona i czy nie ma konieczności powrotu do terapii. Badanie RQ-PCR powinno być wykonywane co miesiąc w ciągu pierwszych 6. miesięcy od odstawienia terapii inhibitorami kinazy, co 6 tygodni w drugiej połowie pierwszego roku po odstawieniu i co 3 miesiące w następnych latach obserwacji. Do tej pory w Polsce istniała możliwość odstawienia imatynibu.
W lipcu 2019 r. spodziewane jest wprowadzenie nowej wersji Programu Lekowego, która stwarza możliwość odstawienia także nilotynibu u chorych, u których w pierwszej linii leczenia stosowano imatynib, terapię nilotynibem prowadzono przez co najmniej 3 lata, a głęboka odpowiedź molekularna (przynajmniej MR4.0) utrzymywała się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed planowanym odstawieniem leczenia.
GPO 3/2019
Autor tekstu:
