Nowotwory mieloproliferacyjne BCR-ABL ujemne
2019-11-14
Prof. nadzw. dr hab. n. med. Joanna Góra-Tybor ukończyła Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Łodzi w 1990 r. Jej główne zainteresowania naukowe koncentrują się wokół zagadnień związanych z terapią chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, w szczególności przewlekłej białaczki szpikowej i nowotworów mieloproliferacyjnych BCR-ABL ujemnych. Jest autorką lub współautorką ponad 60 artykułów naukowych z dziedziny hematologii, w tym opublikowanych w prestiżowych czasopismach hematologicznych i onkologicznych m.in.: Blood, Journal of Clinical Oncology, Leukemia, Haematologica.
Czerwienica prawdziwa (PV), nadpłytkowość samoistna (ET) i mielofibroza pierwotna (PMF) należą do klasycznych nowotworów mieloproliferacyjnych BCR-ABL ujemnych (tzn. nie posiadających mutacji genu BCR-ABL). Są to nowotwory rzadkie, częstość zachorowania waha się od 2–2,5/100 000 mieszkańców na rok dla czerwienicy, do 0,5–1,0 dla mielofibrozy. Częściej chorują na nie osoby starsze, mediana wieku zachorowania to około 60–65 lat. Po wielu latach trwania czerwienica prawdziwa czy nadpłytkowość samoistna mogą transformować do mielofibrozy. Mówimy wtedy o mielofibrozie wtórnej po czerwienicy prawdziwej (post-PV MF) lub po nadpłytkowości samoistnej (post-ET MF).
U pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi występują charakterystyczne nabyte zmiany molekularne takie jak mutacja kinazy JAK2 (kinaza Janusowa), mutacja kalretikuliny (CALR) i mutacja receptora dla trombopoetyny (MPL). Należy podkreślić, że mutacje te nie są dziedziczne i nie ma zagrożenia przekazania ich potomstwu.
Prezentacja kliniczna
W przypadku czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej choroba najczęściej jest wykrywana przypadkowo, na podstawie podwyższonych wartości stężenia hemoglobiny (Hgb) i hematokrytu (Hct), jak w czerwienicy czy płytek krwi w nadpłytkowości.
Około połowa chorych podaje występowanie objawów takich jak:
• objawy związane z nadmierną sekrecją cytokin: poty, świąd skóry (typowy po kontakcie z wodą), bóle mięśniowe, zmęczenie,
• objawy związane z utrudnionym przepływem krwi przez małe naczynia: bóle i zawroty głowy, szumy w uszach, mroczki przed oczami, problemy z koncentracją, ból, pieczenie i zaczerwienienie dłoni i podeszw stóp (tzw. erytromelalgia),
• objawy związane z powiększeniem śledziony: uczucie szybkiej pełności przy jedzeniu, bóle brzucha.
Około 25% pacjentów ma w wywiadzie tętnicze lub żylne powikłania zakrzepowe takie jak: udar niedokrwienny, choroba wieńcowa, zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych. U części pacjentów zakrzepica dotyczy nietypowych lokalizacji takich jak żyła wrotna, żyły wątrobowe (zespół Budd-Chiari), żyły krezki, zatok żylnych mózgu. Około 4% chorych podaje istotne klinicznie krwawienia.
Większość pacjentów z mielofibrozą pierwotną ma objawy w momencie rozpoznania. Najczęściej są to tzw. objawy ogólne takie jak: utrata wagi, poty nocne, gorączka, zmęczenie, świąd skóry. U prawie wszystkich chorych stwierdza się powiększoną śledzionę (splenomegalię), u części z nich ma ona bardzo duże rozmiary, zdarza się, że sięga nawet do spojenia łonowego. Do objawów związanych ze splenomegalią należą ból brzucha, uczucie pełności, nudności, biegunka, obrzęki kończyn dolnych. Nagłe nasilenie i ostry charakter bólu w okolicy lewego podżebrza z towarzyszącą gorączką może wskazywać na zawał śledziony. U około 40%–70% chorych stwierdza się powiększenie wątroby. U około 25% pacjentów występują objawy związane z niedokrwistością takie jak osłabienie, męczliwość, mała tolerancja wysiłku, przyspieszona czynność serca.
Badania laboratoryjne
Podstawowym odchyleniem w morfologii krwi obwodowej, na podstawie którego podejrzewa się rozpoznanie czerwienicy prawdziwej są podwyższone wartości hematokrytu i hemoglobuliny. Zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. do rozpoznania czerwienicy konieczne jest stężenie hemoglobiny wynoszące powyżej 16,5 g% u mężczyzn i 16,0 g% u kobiet lub hematokrytu > 49% u mężczyzn i >48% u kobiet. Ponadto u połowy chorych obserwuje się podwyższoną leukocytozę i zwiększoną liczbę płytek krwi. U większości pacjentów (85%) stwierdza się obniżone stężenie hormonu erytropoetyny (Epo) we krwi.
W przypadku pacjentów z nadpłytkowości samoistną podstawową nieprawidłowością w morfologii krwi obwodowej jest stwierdzenie nadpłytkowości. Zgodnie z kryterium WHO z 2016 r. liczba płytek krwi konieczna do rozpoznania nadpłytkowości powinna wynosić co najmniej 450 G/l.
Również w przypadku mielofibrozy morfologia krwi obwodowej jest badaniem pozwalającym na postawienie podejrzenia tej choroby. Typowe zmiany to niedokrwistość, nadpłytkowość na początku choroby, często małopłytkowość w późniejszych fazach, liczba leukocytów w normie, zwiększona lub zmniejszona. Bardzo charakterystyczny jest rozmaz krwi obwodowej, z tzw. obrazem leukoerytroblastycznym tzn. obecnością młodych form krwinek czerwonych – erytroblastów i krwinek białych. Typowa jest obecność erytrocytów w kształcie „kropli łez” i płytek olbrzymich.
Dla poprawnego postawienia diagnozy w przypadku wszystkich trzech nowotworów mieloproliferacyjnych konieczna jest ocena trepanobioptatu szpiku. Konieczne jest także badanie mutacji charakterystycznych dla tych grup chorych tj. mutacji JAK V617F, a w przypadku jej nie znalezienia mutacji JAK w egzonie 12 dla pacjentów z czerwienicą. W przypadku pacjentów z nadpłytkowością i mielofibrozą - mutacji JAK V617F, CALR i MPL. Mutacje te wykluczają się wzajemnie, a zatem pacjent może mieć tylko jedną z nich.
Około 20% pacjentów z nadpłytkowością samoistną i mielofibrozą nie ma żadnej z ww. mutacji, są to tzw. pacjenci „potrójnie negatywni”. Ze względu na konieczność wykluczenia przewlekłej białaczki szpikowej wszyscy chorzy powinni mieć badanie w kierunku obecności genu BCR-ABL1.
Różnicowanie
Większość pacjentów, u których stwierdza się podwyższone parametry czerwonokrwinkowe w morfologii krwi obwodowej – nie ma czerwienicy prawdziwej. Znacznie częściej mamy do czynienia z czerwienicą względną (spowodowaną zmniejszeniem objętości osocza) oraz czerwienicą wtórną (spowodowaną nadmiernym wydzielaniem Epo). Czerwienicę względną obserwuje się w przypadku stanów odwodnienia, najczęściej w przebiegu biegunki, znacznych obrzęków i/lub wysięków po lekach moczopędnych. Czerwienica wtórna może być następstwem podwyższonego stężenia Epo w przebiegu przewlekłego niedotlenienia tkanek lub produkcji Epo przez komórki guza. Bardzo rzadko ma tło genetyczne związane z mutacją prowadzącą do konstytutywnej aktywacji receptora Epo.
Również w przypadku nadpłytkowości zawsze powinno się wykluczyć jej wtórne przyczyny, takie jak: infekcje i stany zapalne, niedokrwistość z niedoboru żelaza, guzy lite (np. rak jelita grubego, rak płuca), stan po usunięciu śledziony, stan po znacznej utracie krwi, przewlekły alkoholizm, krwiodawstwo, inne nowotwory układu krwiotwórczego.
Także do włóknienia szpiku może prowadzić wiele różnych przyczyn poza mielofibrozą. Są to infekcje (gruźlica, kiła), choroba Pageta, kolagenozy, nadczynność przytarczyc, niedobór witaminy D, przerzuty guzów litych do szpiku, inne choroby hematologiczne.
Leczenie pacjentów z czerwienicą i nadpłytkowością
Głównym problemem u pacjentów z czerwienicą i nadpłytkowością są tętnicze i żylne powikłania zakrzepowe. Dlatego też wybór terapii uzależnia się przede wszystkim od ryzyka powikłań zakrzepowych danego pacjenta. Podstawowe czynniki ryzyka zakrzepowego dla chorych na czerwienicę i nadpłytkowość to wiek > 60 lat i przebycie epizodu zakrzepowo-zatorowego w przeszłości. Podstawą leczenia pacjentów z czerwienicą czy nadpłytkowością z grupy niskiego ryzyka (≤60 roku życia, bez epizodów zakrzepowych w wywiadzie) są niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (75mg–100mg). Dodatkowo w przypadku pacjentów z czerwienicą konieczne są krwioupusty mające na celu utrzymanie hematokrytu poniżej 45%. U chorych na czerwienicę czy nadpłytkowość z grupy wysokiego ryzyka (>60 roku życia i/lub epizod zakrzepowo-zatorowy w wywiadzie) dodatkowo włącza się leczenie cytoredukcyjne. Lekiem z wyboru od wielu lat pozostaje hydroksykarbamid (HU), w przypadku którego nie udowodniono działania leukemogennego czy też kancerogennego (poza zwiększoną częstością raka podstawnokomórkowego skóry). Hydroksykarbamid jest na ogół dobrze tolerowanym lekiem. Objawy niepożądane, które może powodować to cytopenie, owrzodzenia śluzówek i skóry, nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego, gorączka.
U chorych młodszych (<30–40 roku życia) niektórzy eksperci preferują stosowanie interferonu alfa (INFα). Należy jednak podkreślić, że INFα często jest źle tolerowany, powoduje objawy grypopodobne (bóle kości i mięśni, gorączka, dreszcze), może wywoływać depresję, wpływać na czynność tarczycy. Aktualnie w Polsce jest refundowany interferon pegylowany (o przedłużonym działaniu), który jest na ogół lepiej tolerowanym preparatem. Ponadto w Europie do leczenia czerwienicy został zarejestrowany ropeginterferon – nowa forma INFα o przedłużonym działaniu (iniekcje co 2–3 tygodnie). Preparat nie jest jeszcze w Polsce refundowany.
Nowym lekiem zarejestrowanym do leczenia pacjentów z czerwienicą opornych/nietolerujących hydroksykarbamidu jest ruksolitynib – inhibitor kinazy JAK1/2. Lek powoduje obniżenia hematokrytu < 45% u 95% leczonych, ponadto u większości pacjentów ze splenomegalią skutecznie zmniejsza rozmiar śledziony. Wykazuje także dużą aktywność jako lek zmniejszający objawy ogólne czerwienicy, w szczególności świąd skóry. Wśród objawów niepożądanych należy zwrócić uwagę na działanie immunosupresyjne ruksolitynibu, powodujące zwiększone ryzyko infekcji. W Polsce ruksolitynib nie jest dostępny dla pacjentów z czerwienicą ze względu na brak refundacji leku w tym wskazaniu.
U wszystkich chorych na czerwienicę i nadpłytkowość należy zwrócić szczególną uwagę na eliminację czynników ryzyka chorób układu krążenia takich jak otyłość, nadciśnienie, hypercholesterolemia, ze szczególnym uwzględnieniem zaprzestania palenia tytoniu.
Leczenie pacjentów z mielofibrozą
Bardzo istotne dla rokowania i właściwego leczenia pacjentów z mielofibrozą jest zakwalifikowanie w momencie rozpoznania do odpowiedniej grupy ryzyka. Powszechnie stosowaną skalą prognostyczną jest IPSS (International Prognostic Scoring System). IPSS bierze pod uwagę pięć czynników ryzyka przy rozpoznaniu: wiek >65 lat, obecność objawów ogólnych, niedokrwistość (hemoglobina < 10 g/dL), podwyższoną liczbę leukocytów (> 25 x 109/L) oraz obecność blastów we krwi obwodowej (≥1%) Modyfikacją tego wskaźnika jest Dynamic IPSS (DIPSS), który uwzględnia te same parametry, jednak nie tylko w chwili rozpoznania, ale w trakcie przebiegu choroby. W zależności od ilości czynników chorzy są kwalifikowani do 4 grup ryzyka: niskiego, pośredniego-1, pośredniego-2 oraz wysokiego, różniących się istotnie czasem przeżycia. Najnowszą modyfikacją jest skala DIPSS plus, która bierze pod uwagę trzy dodatkowe czynniki: zapotrzebowanie na przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych (KKCz), liczbę płytek krwi <100 G/l oraz niekorzystny kariotyp w badaniu cytogenetycznym.
Strategia leczenia mielofibrozy zależy od stopnia zaawansowania choroby.
Grupy ryzyka niska i pośrednia-1:
Pacjenci z grupy niskiego ryzyka, jeżeli nie mają objawów choroby, nie mają wskazań do leczenia. U chorych z objawową splenomegalią (bóle brzucha, uczucie rozpierania, wzdęcia) leczeniem pierwszego wyboru jest doustny lek cytostatyczny – hydroksykarbamid (HU). Lek ten przynosi poprawę trwającą około roku u około jednej trzeciej pacjentów. U chorych z niedokrwistością stosuje się danazol, steroidy oraz talidomid, uzyskując poprawę trwającą kilka-kilkanaście miesięcy u około 15–20% chorych. Erytropoetyna jest zazwyczaj nieskuteczna u pacjentów z głęboką niedokrwistością, zależnych od przetoczeń krwinek czerwonych. Ponadto erytropoetyna stymulując pozaszpikową hematopoezę może powodować powiększenie śledziony.
Grupy ryzyka pośrednia-2 i wysoka:
Jedyną terapią, która daje szansę wyleczenia choroby jest allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego. Jednakże, ze względu na duże ryzyko powikłań związane z tą metodą terapii, jest ona zarezerwowana tylko dla chorych o przewidywanym krótszym czasie przeżycia, tzn. należących do grupy ryzyka pośredniego-2 i wysokiego. Allotransplantacja u pacjentów z mielofibrozą wiąże się z wysoką śmiertelnością okołoprzeszczepową (około 30%%), przewidywany 3-letni czas przeżycia wynosi około 40%. Allotransplantacja jest zarezerwowana dla pacjentów młodszych (poniżej 65. roku życia), bez istotnych poważnych chorób dodatkowych, z dostępnym dawcą rodzinnym lub niespokrewnionym. Decyzja o transplantacji powinna być zawsze podejmowana wspólnie z pacjentem i jego bliskimi, poprzedzona szczegółowym objaśnieniem możliwych powikłań zabiegu.
U pacjentów nie kwalifikujących się do allotransplantacji stosuje się leczenie objawowe, wg zasad wcześniej opisanych.
Inhibitor kinazy JAK1/2 w leczeniu mielofibrozy
Nowym lekiem zarejestrowanym do leczenia pacjentów z mielofibrozą w grupie pośredniego-2 i wysokiego ryzyka jest ruksolitynib – inhibitor kinazy JAK1 i JAK2. Lek ten istotnie redukuje rozmiar śledziony i znosi objawy ogólne u około 40% chorych. Wykazano również przedłużenie czasu przeżycia pacjentów leczonych ruksolitynibem, w porównaniu z chorymi otrzymującymi inną dostępną terapię. Najczęstsze objawy niepożądane związane z tym lekiem to małopłytkowość i niedokrwistość występujące u około 40% chorych. W Polsce ruksolitynib jest dostępny w ramach programu lekowego dla pacjentów z mielofibrozą w stopniu ryzyka pośrednim-2 i wysokim, z nasilonymi objawami ogólnymi i powiększoną śledzioną (co najmniej 5 cm pod łukiem żebrowym lewym).
Niestety restrykcyjne kryterium wyłączenia z programu lekowego pacjentów z niedostatecznym zmniejszeniem śledziony po 6 miesiącach, uniemożliwia kontynuację leczenia wielu chorym odnoszącym korzyść z terapii ruksolitynibem. Co więcej, odstawienie leku naraża pacjentów na gwałtowny powrót objawów ogólnych i ponowne powiększenie śledziony. Środowisko polskich hematologów i pacjentów z nowotworami krwi od dawna czyni starania o zmianę tego niewłaściwego kryterium wyłączenia z programu lekowego ruksolitynibem.
GPO 3/2019
Autor tekstu:
