Technologie BiTE i CAR T-cells czyli immunoterapia w leczeniu nowotworów krwi
2019-11-14
Prof. dr hab. n. med. Sebastian Giebel – kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddziału w Gliwicach. Prezes Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych i Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków. Autor 180 publikacji naukowych, w tym europejskich rekomendacji dotyczących leczenia chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Międzynarodowy ekspert w dziedzinie transplantacji komórek krwiotwórczych.
Immunoterapia
Każdego dnia w ludzkim organizmie powstają tysiące komórek nowotworowych. Nasz układ odpornościowy potrafi je jednak skutecznie rozpoznawać zwalczać. Najważniejszym jego elementem są limfocyty T – wyspecjalizowane komórki, które za pomocą specjalnych receptorów są w stanie identyfikować cząsteczki (antygeny) typowe dla nowotworu. Niestety czasem ten mechanizm zawodzi. Komórki rakowe umykają uwadze limfocytów, a gdy nowotwór jest zaawansowany układ odpornościowy poddaje się i sprawia wrażanie jakby nie dostrzegał „wroga”.
Od dawna podejmowano badania nad wykorzystaniem sił odpornościowych organizmu w leczeniu chorób nowotworowych. Polegały one na próbie pobudzenia własnych limfocytów pacjenta bądź ich wymianie na „nowe”, jak to ma miejsce w przypadku transplantacji szpiku. W ostatnich latach opracowano nowatorskie technologie, które ideę immunoterapii wprowadziły na zupełnie nowe tory. Poligonem doświadczalnym w testowaniu tych metod stały się nowotwory krwi i szpiku tj. hematoonkologia.
BiTE-przeciwciała bispecyficzne
Przeciwciała bispecyficzne to nowa kategoria leków biologicznych. Składają się one z dwóch fragmentów immunoglobulin, czyli cząsteczek białkowych mających zdolność wiązania się z określonym antygenem. Jeden z tych fragmentów rozpoznaje antygen nowotworowy, drugi natomiast wiąże się z cząsteczką CD3, występującą na powierzchni limfocytów T. W ten sposób dochodzi do zaangażowania limfocytów T w walkę z komórkami nowotworu. Najlepiej jak dotąd przebadanym lekiem z tej grupy jest blinatumomab, specyficzny dla antygenu CD19. Antygen ten występuje na komórkach większości podtypów ostrej białaczki limfoblastycznej oraz chłoniaków. I właśnie u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, u których tradycyjna chemioterapia zakończyła się niepowodzeniem, przeprowadzono pierwsze badania kliniczne dowodzące skuteczności blinatumomabu. Pozwalał on na uzyskanie remisji, tj. stanu, w którym nie wykrywa się komórek białaczkowych u około połowy pacjentów. U niektórych oznaczało to wyleczenie, u innych umożliwiło wykonanie transplantacji szpiku. Blinatumomab został zarejestrowany do leczenia chorych z opornością na chemioterapię lub z nawrotem białaczki, a w ostatnich miesiącach również do zwalczania tzw. minimalnej choroby resztkowej tj. stanu w którym komórki białaczkowe wykrywa się wyłącznie bardzo czułymi technikami laboratoryjnymi. Z obserwacji klinicznych wiadomo, że obecność „choroby resztkowej” jest związana z bardzo złym rokowaniem; zwykle poprzedza nawrót białaczki i świadczy o niepełnej odpowiedzi na chemioterapię. W Polsce leczenie blinatumomabem jest od niedawna objęte refundacją. Dotyczy ono jak dotąd wyłącznie postaci opornych i nawrotowych ostrej białaczki limfoblastycznej, a nie leczenia chorych z obecnością minimalnej choroby resztkowej.
CAR T-cells
Technologia CAR T-cells to jak dotąd najbardziej zaawansowana forma immunoterapii. Polega na wykorzystaniu zmodyfikowanych genetycznie limfocytów pacjenta. Każdy limfocyt T posiada tylko jeden rodzaj receptora, który pozwala mu rozpoznawać konkretny antygen. Jako że układ odpornościowy musi bronić nas nie tylko przed nowotworami, ale też bakteriami, wirusami, grzybami chorobotwórczymi i pasożytami musi istnieć ogromna liczba wariantów tych receptorów. A zatem liczba limfocytów zdolnych rozpoznać konkretny nowotwór jest stosunkowo niewielka. Co więcej, jak wspomniałem, u osób z zaawansowaną chorobą limfocyty są w stanie „uśpienia” i nie wykonują prawidłowo swoich funkcji.
Technologia CAR T-cells polega na pobraniu z krwi chorego limfocytów, do których następnie, w wyspecjalizowanych laboratoriach, za pomocą odpowiednio przygotowanych wirusów wprowadza się gen kodujący receptor specyficzny dla antygenu nowotworowego. Limfocyty stymuluje się, namnaża i wprowadza z powrotem do krwi chorego.
To tak, jakby ze zbieraniny słabo wyposażonych i niewyszkolonych żołnierzy stworzyć armię doskonale uzbrojonych zawodowców ukierunkowanych na jeden cel, jakim są komórki danego nowotworu. Limfocyty w organizmie pacjenta dalej się namnażają, a część z nich może przetrwać i jako „żywy lek” chronić przed nawrotem przez całe życie. Jak dotąd skuteczność CAR T-cells wykazano u dzieci i młodych dorosłych z opornymi i nawrotowymi postaciami ostrej białaczki limfoblastycznej, gdzie leczenie wiąże się z 90% szansą na uzyskanie remisji, co u połowy pacjentów ma charakter trwały i może oznaczać wyleczenie. U dorosłych chorych na oporne i nawrotowe chłoniaki rozlane z dużych komórek B odsetek remisji sięga 50%, a szansa wyleczenia dotyczy około 1/3 pacjentów. W obu sytuacjach klinicznych jak dotąd stosowano głównie tradycyjną chemioterapię. Jej skuteczność była jednak mała, a rokowanie chorych jednoznacznie złe.
Działania niepożądane
Leczenie blinatumomabem jak i CAR T-cells wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań. W obu przypadkach mogą to być ciężkie zaburzenia neurologiczne, które jednak zazwyczaj mają charakter przemijający. W przypadku CAR T-cells dość częstym powikłaniem jest zespół uwalniania cytokin, który może objawiać się gorączkami, ale też niewydolnością układu oddechowego i krążenia. Występuje on w pierwszych dniach po zastosowaniu terapii i wymaga intensywnego leczenia wspomagającego. Obie formy leczenia powinny więc być realizowane w wyspecjalizowanych ośrodkach hematologicznych. W przypadku CAR T-cells dotyczy to głównie oddziałów z doświadczeniem w zakresie transplantacji szpiku.
Dostępność do CAR T-cells
Na wybór tych ośrodków mają wpływ firmy farmaceutyczne dysponujące technologią. Poddają one oddziały wieloetapowemu procesowi certyfikacji, którego celem jest zapewnienie najwyższej jakości leczenia i bezpieczeństwa pacjentów. Niezależnie od tego ośrodki aplikujące o możliwość stosowania CAR T-cells muszą posiadać odpowiednie zgody ministra zdrowia. Spodziewam się, że do końca 2019 roku kilka polskich ośrodków uzyska odpowiednie certyfikaty, co przełoży się na możliwość stosowania tego leczenia w kraju. Póki co, nie wiadomo jednak, od kiedy i w jaki sposób miałoby być ono refundowane. Jak dotąd pacjenci szukają pomocy zagranicą, np. w Izraelu czy Niemczech. Należy zaznaczyć, że koszt terapii CAR T-cells jest tam bardzo duży i może przekraczać milion złotych. Zwiększenie dostępu do leczenia byłoby możliwe w ramach udziału w badaniach klinicznych. Z kolei drogą do ograniczenia kosztów jest opracowanie i testowanie nowych CAR T-cells w oparciu o współpracę polskich ośrodków badawczych z krajowymi firmami z branży biotechnologicznej. Moim zdaniem należy ten kierunek traktować priorytetowo. Immunoterapia komórkowa może w perspektywie kilku, kilkunastu lat stać się podstawowym narzędziem w szeroko rozumianym leczeniu onkologicznym.
GPO 3/2019
Autor tekstu:
