Chłoniak agresywny z dużych komórek B
2020-01-08
Dr n. med. Joanna Romejko-Jarosińska pracuje w Centrum Onkologii – Instytucie w Warszawie w Klinice Nowotworów Układu Chłonnego. Jest specjalistą chorób wewnętrznych, onkologii klinicznej i transplantologii klinicznej. W 2006 r. obroniła doktorat z leczenia chorych z opornym i nawrotowym chłoniakiem agresywnym z dużych komórek B programami DHAP i ESHAP. Doktor Romejko-Jarosińska przedstawia obecny standard leczenia chłoniaka z rozlanych dużych komórek B i nowe, aktualnie badane terapie, które otwierają perspektywy leczenia dla chorych z agresywną postacią tej choroby.
Chłoniaki agresywne z dużych komórek B to różnorodna grupa nowotworów wywodzących się z dojrzałych, znajdujących się we krwi obwodowej limfocytów B. Limfocyty te powstają w ośrodkach rozmnażania węzłów chłonnych. Z uwagi na różnorodność cech morfologicznych komórki nowotworowej, jej cech fenotypowych i zaburzeń genetycznych w jej obrębie oraz cech klinicznych i przebiegu samego nowotworu wyróżnione są różne jednostki histokliniczne.
Typy chłoniaka z dużych komórek B
Najczęstszym z nich jest chłoniak rozlany z dużych komórek B niesprecyzowany (DLBCL-NOS). Stanowi on około 80% wszystkich chłoniaków agresywnych. Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) może wystąpić w każdym wieku, ale częstość zachorowań wzrasta wraz z wiekiem. Szacuje się, że rocznie w Europie kilkunastu chorych na 100 tys. osób ma rozpoznanego de novo DLBCL. U 20–30-latków tylko kilku na 100 tys. choruje na agresywną postać chłoniaka, a w wieku powyżej 65 lat częstość nowych rozpoznań wzrasta do ponad 100 na 100 tys. osób rocznie.
Etiologia i czynniki ryzyka
Przyczyny powstawania tego nowotworu nie są wyjaśnione. Istnieje wiele czynników środowiskowych, infekcyjnych, immunologicznych, rodzinnych i jatrogennych, które mogą mieć związek z rozwojem chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL).
Kontakt z herbicydami, pestycydami, lakierami, farbami, azbestem czy praca w przemyśle chemicznym (gumowym, farbiarskim) związana jest z wyższą zachorowalnością. Niekiedy zdarza się rodzinne występowanie nowotworów układu chłonnego u osób spokrewnionych w pierwszej linii. Częstsze zachorowanie na chłoniaki agresywne notowano u pacjentów z chorobami autoimmunizacyjnymi (zespół Sjörgrena, reumatoidalne zapalenie stawów), czy z zakażeniem wirusem wątroby typu C. Również u pacjentów z upośledzoną odpornością wrodzoną lub nabytą w wyniku zakażenia wirusem HIV, podawania leków immunosupresyjnych (leczenie chorób autoimmunologicznych po transplantacji narządów), ryzyko zachorowania na chłoniaka agresywnego jest bardzo wysokie w stosunku do całej populacji. Do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia procesu limfoproliferacyjnego należą też pacjenci leczeni wcześniej chemioterapią lub radioterapią.
Objawy
U około 10% chorych, u których wcześniej rozpoznano chłoniaka rozlanego z dużych komórek B o mniejszej złośliwości, dochodzi do transformacji nowotworowej w chłoniaka agresywnego.
Objawy kliniczne mogą być różnorodne. Dzielimy je na systemowe, takie jak: gorączka, utrata wagi, nocne poty, objawy związane z lokalizacją chłoniaka, oraz inne objawy współtowarzyszące np. niedokrwistość. Ponad połowa chorych zgłasza się do lekarza w wyniku powiększenia jednego lub kilku węzłów chłonnych. Są one niebolesne, często zrastają się w pakiety, szybko zwiększa się ich masa. U chorych z zajęciem węzłów chłonnych śródpiersia może wystąpić kaszel, nawracające infekcje, duszność. Część chorych prezentuje objawy zespołu żyły głównej górnej z poszerzeniem żył szyjnych, zaczerwieniem i obrzękiem twarzy. W badaniu radiologicznym może pojawić się płyn w opłucnej czy osierdziu. Bóle brzucha związane są z masą węzłową w jamie brzusznej, powiększoną śledzioną lub wątrobą. Cechy zażółcenia skóry najczęściej dotyczą zaawansowanej choroby. Zajęcie szpiku może wywołać niedokrwistość, małopłytkowość czy leukopenię.
U około 40% chorych mogą pojawić się objawy związane z pozawęzłową lokalizacją chłoniaka. Bóle, krwawienie, objawy niedrożności, utrata wagi występują u chorych z zajęciem przewodu pokarmowego (najczęstszej lokalizacji pozawęzłowej). Szybko powiększające się migdałki podniebienne powodują zaburzenia w połykaniu. Zmiany na skórze kończyn jako wiśniowoczerwone kilkucentymetrowe guzki mogą wystąpić w postaci kończynowej chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. Przy obecności tego nowotworu w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) mogą wystąpić bóle i zawroty głowy, zaburzenia równowagi, depresja, ubytki neurologiczne jak zaburzenia mowy, czy porażenia nerwów obwodowych. Gama objawów jest bardzo różnorodna zależna od zaawansowania, lokalizacji choroby, współistnienia innych chorób.
Diagnostyka i rozpoznanie
Część chorych kierowana jest do onkologa z podejrzeniem nowotworu narządowego, ale dopiero po badaniu materiału z biopsji, dochodzi do prawidłowego rozpoznania.
Podstawą rozpoznania nowotworu układu chłonnego, w tym chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, jest badanie histopatologiczne zmienionego węzła czy podejrzanej tkanki.
Na podstawie objawów klinicznych, badań obrazowych można tylko podejrzewać nowotwór układu chłonnego. Obecnie oprócz badania histopatologicznego wykonuje się obowiązkowo badania immunohistochemiczne, które precyzują nam rozpoznanie określając fenotyp komórki nowotworowej (obecność różnych receptorów na powierzchni i wewnątrz komórki, obecność niektórych białek jako produktów zaburzeń genetycznych). Badania cytogenetyczne mogą wykryć zaburzenia, które wpływają na agresywniejszy przebieg choroby, np. rearanżacje genów MYC, BCL2, BCL6.
Profilowanie ekspresji genów (GEP) pozwala nam na rozdzielenie dwóch podtypów chłoniaka rozlanego z dużych komórek B – podtyp z ośrodków rozmnażania (GCB) oraz podtyp z komórek aktywowanych do dalszego różnicowania w komórki plazmablastyczne (ABC).
GEP wykorzystywane jest w badaniach klinicznych celem indywidualnego podejścia do choroby. Mniejszą odpowiedź na leczenie mają pacjenci z podtypem chłoniaka ABC w porównaniu do podtypu GCB. Badanie to nie jest rutynowo wykonywane w Polsce. Celem rozdzielenia tych podgrup posługujemy się najczęściej tzw. algorytmem Hansa, który dzieli nam chłoniaki rozlane z dużych komórek B na podgrupę GCB i nie-GCB.
W celu uzupełnienia diagnostyki ważna jest całościowa ocena zaawansowania choroby. Wcześniejszym standardem było badanie tomografii komputerowej całego ciała, oraz ocena zajęcia szpiku kostnego, u niektórych chorych ocena płynu mózgowo-rdzeniowego. Obecnie określenie zaawansowania choroby ustalane jest przy zastosowaniu badania pozytonowej tomografii komputerowej (PET-TK), a badanie szpiku wykonywane jest u chorych, u których jest podejrzenie jego zajęcia. Badanie PET-TK zarezerwowane jest do oceny leczenia po jego zakończeniu, natomiast nie do obserwacji po leczeniu.
Leczenie
Przez ostatnie 20 lat uznawanym standardem leczenia chłoniaków agresywnych z komórek rozlanych B jest immunochemioterapia R-CHOP-21 (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon). Ponad 60% chorych uzyskuje długotrwałe przeżycie całkowite wolne od choroby.
Skuteczność u indywidualnych chorych zależy od wieku, stopnia zaawansowania, stanu ogólnego chorego, aktywności enzymu LDH w surowicy krwi i liczby miejsc pozawęzłowych.
Wchodzą one w skład Międzynarodowego Wskaźnika Rokowniczego (IPI). W zależności od liczby niekorzystnych czynników całkowite 5-letnie przeżycie waha się od 30% do 90%. Wśród niekorzystnych lokalizacji pozawęzłowych wymieniane jest zajęcie przewodu pokarmowego, płuca, szpiku, ośrodkowego układu nerwowego, wątroby. Mniejszą odpowiedź na leczenie mają pacjenci z podtypem chłoniaka ABC w porównaniu do podtypu GCB.
Przeprowadzono kilka randomizowanych badań z nowymi lekami działającymi na różne mechanizmy komórkowe, w których spodziewano się uzyskać istotną poprawę wyników leczenia w porównaniu do schematu R- -CHOP: obinutuzumabem (GOYA) – silniejszym od rytuksymabu przeciwciałem przeciwko receptorowi CD 20, z ibrutynibem (PHOENIX) – inhibitorem kinazy Brutona, bortezomibem (PYRAMID, REMoDL) – inhibitorem transkrypcyjnego czynnika jądrowego kappa B (NF-kB), badanie z lenalidomidem (ROBUST) – lekiem immunomodulującym. Zaproponowano intensyfikację programu R-CHOP poprzez dodanie etopozydu, eskalację dawek i zwiększenie ekspozycji na leki poprzez 96-godzinny ciągły wlew dożylny (DA-REPOCH). Wyniki leczenia opublikowano w ostatnich trzech latach. Niestety ani dodanie bortezomibu, ibrutynibu czy lenalidomidu do programu R-CHOP ani zamiana rytuksymabu na obinotuzumab nie wpłynęło istotnie na poprawę w zakresie przeżycia bez progresji choroby. Również program DA-REPOCH nie zwiększył odsetka chorych, którzy uzyskali długotrwałe przeżycia z chłoniakiem z rozlanych dużych komórek B. Do chwili obecnej program R-CHOP-21 pozostaje standardem leczenia pierwszej linii.
Leczenie chorych opornych lub w nawrocie
Istotnym problemem są pacjenci, u których stwierdza się nawrót lub brak odpowiedzi na pierwszą terapię. Leczenie kolejnych linii jest mniej efektywne. Skuteczność różnych schematów leczenia jest porównywalna. Odpowiedź na leczenie osiąga 25–40% chorych, a długoletnie przeżycie w chorobie opornej dotyczy tylko 20% pacjentów.
Chorzy poniżej 65–70 lat, którzy uzyskali całkowitą remisję po drugiej linii leczenia, mogą być kierowani do procedury chemioterapii mieloablacyjnej z przeszczepieniem własnych komórek macierzystych szpiku. Zadaniem tego leczenia jest konsolidacja wcześniej uzyskanej remisji. U nielicznych chorych, z wysoce niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi IPI, tę procedurę wykonujemy po pierwszej linii terapii, ale nie jest to standardowe wskazanie. U pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 6 miesięczną remisję po leczeniu programem RCHOP, są po co najmniej dwóch liniach leczenia i mają wskazania do procedury przeszczepowej, alternatywą może być zastosowanie piksantronu.
Mniej opcji leczenia jest dla chorych starszych, chorych w złym stanie ogólnym lub tych, którzy nadal mają chorobę oporną po kolejnym leczeniu. Propozycją dla nich może być udział w badaniach klinicznych z nowo testowanymi lekami. Niestety nie wszyscy chorzy mogą kwalifikować się do badań ze względu na restrykcje kryteriów włączenia i wyłączenia.
Perspektywy leczenia
Nową opcją, która rozwinęła się w ostatnich latach jest leczenie autologicznymi przeciwciałami chimerowymi anty-CD19 (CAR-T). Około 35–40% chorych z oporną, jak i nawrotową postacią chłoniaka z rozlanych dużych komórek B uzyskuje długotrwałą remisję choroby.
Metoda ta składa się z kilku etapów: pobranie w ośrodku leczenia limfocytów T od chorego metodą aferezy (metoda automatyczna, za pomocą której przy użyciu separatora można oddać konkretny składnik krwi, a pozostałe elementy krwi zostaną zwrócone dawcy), wprowadzenia do limfocytów chimerowego receptora anty-CD19 metodą inżynierii genetycznej w specjalistycznej placówce, oddanie choremu zmienionych chimerycznych limfocytów T metodą wlewu dożylnego, leczenie powikłań terapii. Czas pomiędzy pobraniem, a oddaniem CAR-T wynosi od 3 do 5 tygodni. Samo leczenie obarczone jest znacznymi powikłaniami: toksycznością neurologiczną, zespołem uwalniania cytokin, neutropenią, małopłytkowością. Mimo tego, leczenie to wydaje się być obiecujące.
Na świecie zarejestrowano dwa preparaty CAR-T: tisagenlecleucel (Kymriah) i aksykabtagen cyloleucel (Yescarta). Niestety z danych pokazanych na konferencji ASH 2019 wskazano, że jest to terapia tylko dla 10–40% chorych na oporną lub nawrotową postać chłoniaka z rozlanych dużych komórek B. Pacjenci w złym stanie ogólnym, z szybko progresującą chorobą, wysoką aktywnością LDH, aktywną infekcją wirusową i innymi chorobami współistniejącymi nie kwalifikują się do tej metody terapii lub nie odnoszą z niej korzyści. Z tego powodu badane są nowe, kolejne postaci CAR-T.
Obecnie dla postaci opornych i nawrotowych chłoniaka z rozlanych dużych komórek B badane są również przeciwciała bispecyficzne, inhibitory EZH2, nowe przeciwciała monoklonalne oraz inne nowe leki. Dzięki nim kolejni pacjenci będą mieli szanse na długie remisje.
GPO 5/2019
Autor tekstu:
