Chłoniak Hodgkina, czyli początek onkologii klinicznej
2020-01-08
Prof. dr hab. n. med. Jan Zaucha, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego przedstawia standardy diagnostyki i leczenia chłoniak Hodgkina.
Definicja
Chłoniak Hodgkina (HL) to nowotwór układu limfoidalnego, w którym dochodzi do klonalnego rozrostu limfocytów B tworzących unikalne, olbrzymie komórki nowotworowe Reed-Sternberga (nazwane nazwiskami ich odkrywców) o wielopłatowym jądrze oraz duże jednojądrzaste komórki Hodgkina (nazwane nazwiskiem odkrywcy choroby) otoczone znacznie liczniejszymi innymi prawidłowymi komórkami – limfocytami, plazmocytami, makrofagami i granulocytami tworzącymi naciek ziarnicy – stąd dawna nazwa ziarnica złośliwa.
Nowotwór ten po raz pierwszy został opisany w 1832 r. przez zajmującego się patologią dr Thomasa Hodgkina, który przedstawił wyniki sekcji 7 chorych z limfadenopatią (powiększenie węzłów chłonnych) i splenomegalią (powiększenie śledziony). Dr Hodgkin zauważył znaczące, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, a u 6 chorych także powiększenie śledziony, bez cech procesu zapalnego. Po 33 latach od publikacji Hodgkina, dr Samuel Wilks zebrał i ponownie opisał łącznie 15 podobnych przypadków. Obecnie wiadomo, że niektóre z opisanych przypadków nie były chłoniakami Hodgkina. Zaproponowane przez Wilksa określenie – choroba Hodgkina – zostało przez lata zawężone do typowych postaci choroby, podczas gdy inne formy zakwalifikowano do grupy chłoniaków nie-Hodgkina. Nazwa choroba Hodgkina utrzymywała się przez wiele lat. Dopiero w 2001 onkolodzy zrzeszeni w Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) zmienili nazwę choroba Hodgkina na chłoniak Hodgkina (ang. Hodgkin’s Lymphoma, HL), co wiązało się z udowodnieniem, że komórki nowotworowe w chłoniaku Hodgkina pochodzą z limfocytów B.
Epidemiologia
Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów z 2009 r. liczbę nowych zachorowań na chłoniaka Hodgkina szacuje się w Polsce na około 700–800 rocznie (350 u kobiet i 391 u mężczyzn), co stanowi 0,5–0,7% ogółu nowotworów i 12% wszystkich chłoniaków. W tym samym roku odnotowano w Polsce 202 zgony z powodu chłoniaka Hodgkina, odpowiednio 80 u kobiet i 122 u mężczyzn. Niska umieralność związana jest z faktem, że współczesne leczenie onkologiczne pozwala na uzyskanie około 80–85% wyleczeń.
Chorują głównie ludzie w wieku od 20 do 40 roku życia, tylko 20% w wieku powyżej 65 lat. Stanowi to duży problem społeczny, bowiem choroba dotyka ludzi względnie młodych, aktywnych społecznie i czynnych zawodowo.
Podział histopatologiczny
Chłoniak Hodgkina przez patologów został podzielony na postać nieklasyczną i klasyczną. Postać klasyczna zawiera cztery podtypy, biorąc pod uwagę zróżnicowanie nacieku otaczającego komórki nowotworowe: stwardnienie guzkowe NS (ang. nodular sclerosis), która stanowi 60–80% rozpoznań, postać mieszanokomórkową MC (ang. mixed cellularity), którą stwierdza się u 15–20% chorych, postać zaniku limfocytów (ang. lymphocyte depleted, LD), rozpoznawaną w 1–3% przypadków oraz postać bogatą w limfocyty (ang. lymphocyte rich, LR), która występuje bardzo rzadko. Druga postać chłoniaka Hodgkina – nieklasyczna, czyli postać guzkowa z przewagą limfocytów (ang. nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma, NLPHL) stanowi około 5% rozpoznań. Występuje ona częściej u mężczyzn i typowo przejawia się jako ograniczona zmiana węzłowa na szyi bez towarzyszących objawów ogólnych. Przebieg kliniczny tego wariantu jest odmienny od postaci klasycznych, dlatego niektórzy uważają, że typ ten powinien stanowić odrębną jednostkę chorobową.
Etiologia i czynniki ryzyka
Przyczyny powstania chłoniaka Hodgkina pozostają niejasne. Badania sugerują udział zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) w rozwoju tej choroby, ponieważ u osób, które w przeszłości chorowały na mononukleozę zakaźną, ryzyko zachorowania na chłoniaka Hodgkina jest większe. Ryzyko jest szczególnie widoczne, gdy mononukleozę stwierdzono w późniejszym wieku, a maleje ono wraz z upływem czasu od przebytej infekcji. Obecność genomu wirusa w komórkach Reed-Sternberga charakterystycznych dla chłoniaka Hodgkina stwierdza się w około 30–40% przypadków w szczególności w podtypie mieszanokomórkowym. Związek wirusa EBV z chłoniakiem Hodgkina jest najsilniejszy u dzieci, osób starszych, mężczyzn i osób mieszkających w złych warunkach socjalnych.
U osób z infekcją HIV (ang. Human Immunodeficiency Virus) ryzyko zachorowania na chłoniaka Hodgkina jest 10-krotnie większe niż u osób nie zakażonych. Chłoniak Hodgkina związany z HIV częściej występuje pod postacią mieszanokomórkową i zaniku limfocytów, a w 80–100% przypadków genom wirusa HIV jest wykrywany w materiale guza. Wprowadzenie terapii antyretrowirusowej spowodowało w tej grupie chorych znaczny spadek zachorowań na chłoniaki nieziarnicze przy wzroście zachorowań na chłoniaka Hodgkina. Przyczyna tej ciekawej obserwacji nie jest znana.
Inne wirusy takie jak HTLV (ang. Human T-lymphotropic Virus), CMV (ang. Cytomegalovirus), trzy wirusy polioma: BK (BKPyV), JC (JCV) i SV40 (ang. Simian Virus 40), adenowirusy, wirus odry i Herpes 6,7,8 być może również mają związek z występowaniem chłoniaka Hodgkina, ale brak jest na to jednoznacznych dowodów naukowych choć dane epidemiologiczne mogą to sugerować. Wśród innych czynników ryzyka zachorowania na chłoniaka Hodgkina wymieniane są także: promieniowanie jonizujące, immunosupresja i pierwotne zaburzenia immunologiczne.
Około 4,5% zachorowań chłoniaka Hodgkina pojawia się rodzinnie, co jest zdefiniowane jako zachorowanie u co najmniej dwóch członków rodziny. Wśród tych chorych genom wirusa wykryto w około 27–28% przypadków. Zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka Hodgkina u rodzeństwa tej samej płci (2-krotnie wyższe w porównaniu do rodzeństwa różnej płci) i bliźniąt jednojajowych (100 razy większe niż spodziewane w populacji) również sugerują rolę czynników genetycznych. Krewni osób zapadających na chłoniaka Hodgkina w młodym wieku mają większe ryzyko zachorowania zarówno na chłoniaka Hodgkina, jak i na inne choroby limfoproliferacyjne, a także są narażeni na zachorowanie we wcześniejszym wieku. Obecnie nie wiadomo, czy i w jaki sposób czynniki zewnętrzne wchodzą w interakcję z czynnikami genetycznymi.
Postępowanie diagnostyczne
Ze względu na mało charakterystyczną symptomatologię chory jest zwykle pierwotnie kierowany do internisty lub hospitalizowany w oddziale wewnętrznym. Na podstawie badania podmiotowego należy ustalić, czy występują objawy ogólne. Ich brak określa się literką A, zaś obecność literą B. Do objawów ogólnych zalicza się gorączkę (>38 stopni) trwającą bez uchwytnej przyczyny dłużej niż 2 tygodnie i/lub zlewne poty nocne i/lub niewyjaśnioną utratę powyżej 10% należnej wagi w okresie 6 miesięcy poprzedzających rozpoznanie. Świądu skóry nie zalicza się do objawów ogólnych, mimo że często poprzedza rozpoznanie chłoniaka Hodgkina, ale także innych chłoniaków. Świąd skóry potrafi być tak nasilony, że uniemożliwia normalne funkcjonowanie oraz sen w nocy. Ciekawym, choć rzadkim objawem chłoniaka Hodgkina jest nagła nietolerancja alkoholu – nawet niewielka ilość alkoholu powoduje bóle mięśniowe.
Stwierdzenie powiększenia węzła chłonnego powyżej 2 cm utrzymującego się dłużej niż miesiąc, zwłaszcza w okolicy nadobojczykowej, powinno skłonić do pobrania tego węzła do badania histopatologicznego, bo tylko w ten sposób można postawić jednoznaczne rozpoznanie. Diagnostyka histopatologiczna, obejmująca najlepiej cały węzeł chłonny, powinna określić typ i podtyp chłoniaka Hodgkina (lub innego chłoniaka). Dodatkowo warto określić ekspresję białka BCL-2 w komórkach nowotworowych i odsetek makrofagów w komórkach otaczających komórki nowotworowe. Wynika to z faktu, że stwierdzenie ekspresji BCL-2 w komórkach nowotworowych i znacznie zwiększonego (>25%) odsetka makrofagów zwiększa ryzyko niepowodzenia leczenia. Rozpoznanie chłoniaka Hodgkina powinno być potwierdzone przez histopatologa posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu chłoniaków. Schemat postępowania przy rozpoznaniu przedstawiono na rycinie nr 1.
Ocena stopnia zaawansowania choroby
Po ustaleniu rozpoznania chory powinien być poddany pogłębionej diagnostyce celem ustalenia stopnia zaawansowania (Tabela 1) oraz określenia czynników ryzyka. Pogłębiona diagnostyka chorego z chłoniakiem Hodgkina powinna być prowadzona przez hematologa lub onkologa klinicznego mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu chłoniaków. Tylko u chorych w ciężkim stanie ogólnym wymagana jest hospitalizacja w trakcie diagnostyki.
Minimum badań, które należy wykonać w trakcie diagnostyki przedstawiono na Rycinie 1. Do określenia stopnia zaawansowania (Tabela 1) należy wykonać badania obrazowe. Obecnie rekomendowanym badaniem jest pozytronowa tomografia emisyjna skojarzona z tomografią komputerową PET/TK, najlepiej z kontrastem. Badanie PET/TK z uwagi na jego czynnościową komponentę jest w stanie dostarczyć dodatkowych, klinicznie istotnych informacji w diagnostyce i leczeniu chłoniaka Hodgkina w ocenie aktywności metabolicznej procesu rozrostowego w węzłach chłonnych i obszarach pozawęzłowych. Jego czułość i swoistość w wykrywaniu zmian patologicznych określa się w piśmiennictwie na odpowiednio około 90–94% i 91–100%. Najczęściej stosowanym radioznacznikiem jest 18-fluorodezoksyglukoza (18-FDG), a podstawą jego zastosowania jest odmienny w chorobie nowotworowej szlak metaboliczny dla glukozy. Skaner PET/TK posiada dodatkowo zintegrowany spiralny tomograf komputerowy. Pozwala to na precyzyjną lokalizację zmian. Część tomograficzną badania PET/TK przeprowadza się zwykle jako tomografię niskodawkową (40–80 mAs) bez kontrastu lub z kontrastem radiologicznym. Opis takiego badania wymaga jednak współpracy specjalisty medycyny nuklearnej i radiologa. W praktyce, w większości pracowni PET/TK w Polsce, poza jedną, badanie PET/TK wykonuje się bez kontrastu radiologicznego. Wynika to po części z faktu, że badanie PET/TK można tylko wykonać po uprzednim wykonaniu typowego badania tomografii komputerowej z kontrastem radiologicznym. W przypadku niestwierdzenia zmian w układzie kostno-szkieletowym w badaniu PET/TK nie ma potrzeby obecnie wykonywania biopsji szpiku. Celem określenia czynników ryzyka oraz czynników prognostycznych (IPS) należy wykonać również badania biochemiczne (morfologia krwi z rozmazem, OB, stężenie albuminy).
Wykonane powyższe dodatkowe badania kategoryzują ryzyka chorych zarówno w grupie pacjentów z postacią wczesną, jak i zaawansowaną. Chorych z postacią wczesną dzieli się na 2 grupy: bez i z czynnikami ryzyka. Różne grupy badawcze definiują czynniki ryzyka odmiennie. Ale nie wpływa to zasadniczo na sposób leczenia. U chorych z zaawansowaną postacią chłoniaka Hodgkina określa się Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny (IPS, International Prognostic Score). Ale leczenie jest jednakowe niezależnie od wielkości wskaźnika IPS.
Leczenie
Celem leczenia chłoniaka Hodgkina jest uzyskanie długotrwałej remisji choroby, której trwanie > 5 lat spełnia kryteria definicji wyleczenia. Sposób i długość leczenia zależy od typu chłoniaka Hodgkina oraz stopnia jego zaawansowania.
Chłoniak Hodgkina jest jedną z niewielu chorób nowotworowych, w których w ciągu ostatnich dziesięcioleci wyniki leczenia uległy znacznej poprawie. W latach 40. XX wieku chorobę tę uważano za nieuleczalną, a całkowity odsetek przeżyć 5-letnich nie przekraczał 5%. Aktualnie wyleczalność tego nowotworu wynosi 80–85%. Poprawa wyników leczenia związana jest przede wszystkim z powstaniem nowych, aktywnych schematów farmakoterapii, bardziej precyzyjnych technik radioterapii oraz wyważonego połączenia obu tych metod w leczeniu skojarzonym.
Początkowo (lata 50.–70. XX wieku) chłoniaka Hodgkina leczono samą radioterapią tzw. dużymi polami płaszczowymi. Technika ta polega na napromienianiu węzłów chłonnych położonych w okolicy nadprzeponowej stanowiącej najczęstszą lokalizację ziarnicy złośliwej. Dwoma, przeciwległymi polami napromieniane są węzły chłonne szyjne, nad- i pod-obojczykowe, pachwowe, śródpiersia i wnęk płucnych. Pole obejmuje obszar od podstawy czaszki do kątów przepony. Ze względu na dużą liczbę nawrotów (20–30%) przy zastosowaniu wyłącznie tej metody leczenia uważano za konieczne wdrożenie leczenia systemowego.
Era leczenia systemowego chłoniaka Hodgkina rozpoczęła się w roku 1963, kiedy Vincent Theodore DeVita z National Cancer Institute w USA (NCI) rozpoczął badanie nad schematem MOPP (mechloretamina, winkrystyna, prokarbazyna, prednizolon), który stał się wkrótce schematem referencyjnym. Był to pierwszy schemat chemioterapii skojarzonej (zastosowanie kilku leków w jednej terapii), nie tylko w leczeniu chłoniaka, ale w onkologii w ogóle, za pomocą którego udało się uzyskać trwałe odpowiedzi w postaci zaawansowanej choroby nowotworowej, która wcześniej była nieuleczalna. Dało to początek rozwoju onkologii klinicznej.
Schemat MOPP charakteryzował się jednak dużą toksycznością: powodował niepłodność u niemal wszystkich leczonych mężczyzn i kobiet >30 r.ż., a ryzyko białaczki wtórnej wynosiło 2–3%. Fakt, że 15–30% chorych nie osiągało całkowitej remisji, a tylko około 50% mogło zostać wyleczonych, skłaniało do poszukiwań bardziej efektywnego schematu. W latach 70. zaczęto stosować schemat ABVD składającego się z doksorubicyny, bleomycyny, winblastyny i dakarbazyny, wprowadzony przez prof. Bonadonnę jako leczenie ratujące w nawrocie po MOPP. W latach 80. schemat ABVD wprowadzono do pierwszej linii leczenia.
Ze względu na dużą liczbę nawrotów (20–30%) przy zastosowaniu wyłącznie tej metody leczenia, wprowadzono we wczesnej postaci chłoniaka Hodgkina o korzystnym rokowaniu leczenie skojarzone – chemioterapię z radioterapią. Aktualnym standardem postępowania we wczesnej postaci chłoniaka Hodgkina bez obecności niekorzystnych czynników rokowniczych jest podanie 2 cykli ABVD z uzupełniającą radioterapią obszarów zajętych wyjściowo do dawki całkowitej 20–30Gy. W postaci wczesnej z obecnością czynników ryzyka w badaniach wykazano równorzędną skuteczność 4 i 6 cykli chemioterapii oraz równoważność radioterapii obszarów wyjściowo zajętych w porównaniu do pól płaszczowych. Chorzy bez czynników ryzyka leczeni są 2 cyklami chemioterapii ABVD z następową radioterapią uzupełniającą. Chorych z czynnikami ryzyka leczy się dłużej – co najmniej 4 cyklami chemioterapii również z następową radioterapią obszarów zajętych wyjściowo do dawki całkowitej 30Gy. Po drugim cyklu leczenia zalecane jest wykonanie badania PET/TK oceniającego wczesną odpowiedź na leczenie. U chorych nie odpowiadających na leczenie można terapię zintensyfikować do schematu BEACOPPesk (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon). Alternatywnym sposobem leczenia chorych z postacią wczesną i obecnością czynników ryzyka, zalecanym przez grupę niemiecką, jest zastosowanie 2 cykli BEACOPP eskalowanych od początku oraz 2 cykli ABVD z następową radioterapią miejsc wyjściowo zajętych. Według najnowszych standardów to leczenie można zastosować zarówno u chorych z i bez zmiany masywnej w śródpiersiu.
Leczenie chorych z postacią zaawansowaną jest dłuższe i wymaga podania co najmniej 6 cykli chemioterapii. Leczenie wszystkich chorych wg protokołu ABVD wymaga oceny wczesnej odpowiedzi (po 2. cyklu chemioterapii) za pomocą badania PET/TK. Aby taka ocena była miarodajna, badanie PET/ TK należy wykonać na 1–3 dni przed podaniem 3. cyklu ABVD. W przypadku utrzymywania się aktywnych metabolicznie zmian, należy zmienić leczenie np. na protokół BEACOPPesk lub chemioterapię BGD (bendamustyna, gemcytabina, deksametazon) z następową autologiczną transplantacją komórek krwiotwórczych. Ze względu na wspomniane wczesne niepowodzenia leczenia (5% chorych w trakcie leczenia, a drugie 15% po zakończeniu leczenia), powstały bardziej intensywne schematy, jak wspomniany cykl BEACOPP w dawkach eskalowanych, stosowany zwłaszcza przez grupę niemiecką i francuską. Nie wszyscy badacze akceptują rutynowe stosowanie schematu BEACOPP z uwagi na jego wyższą wczesną i późną toksyczność w porównaniu do ABVD. Za pomocą leczenia 1. linii można wyleczyć około 70–85% pacjentów z zaawansowaną postacią chłoniaka Hodgkina, jednak rokowanie chorych opornych jest złe – prawdopodobieństwo przeżycia 3 lat od rozpoznania wynosi tylko 30%.
Kierunek trwających obecnie badań to przede wszystkim wykorzystanie badania PET/TK do szeroko pojętej optymalizacji chemio- i radioterapii zarówno w postaci wczesnej, jak i zaawansowanej. Niestety ryzyko powikłań związanych z leczeniem jest nadal istotne. Obecnie wysiłek badaczy zmierza do osiągnięcia jak najwyższej wyleczalności przy jednoczesnej minimalizacji powikłań, zwłaszcza w grupie chorych dobrze rokujących. Bardziej precyzyjna diagnostyka i dokładna ocena czynników predykcyjnych, w tym głównie ocena wczesna wyniku leczenia za pomocą PET/TK, umożliwia dostosowanie leczenia odpowiednio do ryzyka ocenionego w momencie rozpoznania i dostosowanego do odpowiedzi na leczenie.
Większość chorych opornych na leczenie pierwszej linii można zidentyfikować za pomocą badania pozytonowej tomografii emisyjnej sprzężonej z tomografią komputerową (PET/TK) wykonywanego już po drugim cyklu chemioterapii.
Utrzymywanie się aktywności metabolicznej w miejscach wyjściowo zajętych przez chłoniaka powyżej aktywności metabolicznej wątroby (punktacja 4 i 5 w skali z Deauville) świadczy o oporności na stosowane leczenie. Chorzy ci wymagają nowego innowacyjnego podejścia celem poprawy rokowania.
Postępowanie dotyczące leczenia pierwszoliniowego nieklasycznego chłoniaka Hodgkina jest w wielu szczegółach odmienne od tego, jakie się stosuje przy terapii klasycznej postaci chłoniaka Hodgkina. Pierwsza różnica dotyczy chorych z postacią wczesną. Preferowanym sposobem postępowania jest radioterapia, choć niektórzy zalecają również tylko obserwację. W przypadku zaawansowanej postaci zwykle należy rozważyć leczenie chemioterapią. Oprócz protokołu ABVD rekomenduje się również klasyczny protokół CHOP21 (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon).
Ze względu na obecność antygenu CD20 na komórkach nowotworowych w tej postaci chłoniaka Hodgkina niektórzy zalecają chemioterapię w skojarzeniu z immunoterapią przeciwciałem antyCD20 tj. rytuksymabem. Protokół R-CHOP polecany jest w szczególności dla chorych z obecnością objawów ogólnych, ponieważ są oni obarczeni większym ryzykiem wystąpienia transformacji do chłoniaka z dużych komórek B bogatego w limfocyty T. Zmiany przetrwałe, bez względu na ich aktywność metaboliczną w badaniu PET/TK, można poddać napromienianiu po zakończeniu chemioterapii.
Leczenie chorych na chłoniaka Hodgkina powinno odbywać się w jednostce o co najmniej drugim stopniu referencyjności. Leczenie wg protokołu ABVD może się odbywać na oddziale dziennym z wyjątkiem pierwszego podania leków, które zagrożone jest wystąpieniem zespołu lizy guza. Leczenie wg protokołu BEACOPP musi się odbywać w ramach hospitalizacji stacjonarnej. Ci ostatni chorzy wymagają zastosowania czynników wzrostu od 4. dnia chemioterapii, również w trakcie podawania II części cyklu BEACOPP. Wszyscy chorzy powinni mieć możliwość zgłoszenia się na oddział stacjonarny w przypadku wystąpienia gorączki powyżej 38oC.
Ocenę skuteczności leczenia należy przeprowadzić za pomocą badania PET/TK wykonywanego 4–6 tygodni po zakończeniu zaplanowanej chemioterapii przed ewentualną radioterapią uzupełniającą. Dodatni wynik badania w skali Deauville ocenianej na 5 wskazuje na konieczność weryfikacji histopatologicznej aktywnej zmiany. W przypadku zmian aktywnych w stopniu Deauville 4 biopsja jest również wskazana, alternatywnie należy obowiązkowo zastosować radioterapię uzupełniającą.
Badania kontrolne
Po zakończeniu leczenia w pierwszym roku badania kontrolne powinny odbywać się co 3 miesiące, w drugim roku co 4 miesiące, a w kolejnych latach co pół roku. Po 5 latach kontrole powinny być prowadzone raz w roku, pod kątem występowania późnych powikłań leczenia (kardiomiopatii poantracyklinowej) oraz wtórnych nowotworów w szczególności u chorych poddanych radioterapii. W trakcie wizyty kontrolnej należy przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz wykonać badania morfologii krwi, OB, CRP i aktywności LDH. Badania obrazowe należy wykonywać tylko w przypadku podejrzenia wznowy wysuniętej albo na podstawie badania podmiotowego, przedmiotowego lub badań dodatkowych. Nie wolno wykonywać badań obrazowych takich jak PET/TK czy TK o ile nie ma innych sygnałów zagrożenia wznową choroby.
Leczenie drugoliniowe i kolejnych linii
Standardowym leczeniem opornych postaci chłoniaka Hodgkina jest chemioterapia II linii, po której w przypadku dobrej odpowiedzi przeprowadza się autologiczną transplantację komórek krwiotwórczych. Długoletnie przeżycia tak leczonych chorych nie przekraczają 50%.
Jeśli wznowa choroby występuje dłużej niż rok po zakończeniu leczenia należy pobrać materiał do badania histopatologicznego celem weryfikacji wznowy, szczególnie jeśli wznowa dotyczy miejsca uprzednio niezajętego przez chłoniaka. Wybór chemioterapii drugiej linii zależy od doświadczenia ośrodka i lekarza prowadzącego. Najczęściej stosuje się IGEV (ifosfamid, gemcytabina, winorelbina, prednizolon), ICE (ifosfamid, etopozyd, karbolatyna), DHAP (deksametazon, cytarabina, cisplatyna), ESHAP (etopozyd, metylprednizolon, cytarabina, cisplatyna). Można rozważyć również zastosowanie 2 cykli BEACOPPesk o ile nie przekroczono dawki kumulacyjnej antracyklin. Nie ma dowodów, aby któryś ze stosowanych protokołów miał przewagę jeden nad drugim. Po 2 cyklach chemioterapii II linii należy wykonać badanie PET/TK.
Jeśli uzyskano u chorego całkowitą remisję choroby (CR) niezwłocznie należy kierować do współpracującego ośrodka transplantacyjnego celem pobrania komórek macierzystych do leczenia chemioterapią wysokodawkową wspomaganą własnymi komórkami układu krwiotwórczego – tzw. transplantacja autologicznych komórek układu krwiotwórczego – auto-SCT.
Optymalnie pobranie komórek powinno się odbyć w trakcie kolejnych dwóch cykli chemioterapii. W przypadku nieuzyskania całkowitej remisji po 2 cyklach chemioterapii można próbować zastosować inny protokół i ponownie ocenić odpowiedź. Procedurę auto-SCT warto przeprowadzić również u chorych tylko częściową odpowiedzią. U tych chorych po jej wykonaniu należy przeprowadzić radioterapię przetrwałych zmian aktywnych metabolicznie, o ile tylko taka procedura byłaby możliwa.
Postępowanie w przypadku chorych opornych na leczenie/leczenie ratunkowe
Rokowanie chorych opornych na leczenie jest bardzo złe. Podejmuje się próby zastosowania chemioterapii III linii (np. bendamustyna z gemcytabiną). Również chemioterapia skojarzona złożona z bendamustyny, gemcytabiny deksametazonu (BGD) jest skutecznym schematem w leczeniu opornych chłoniaków. Wstępne polskie doświadczenia prowadzonego obecnie prospektywnego badania klinicznego BURGUND oceniającego skuteczność chemioterapii BGD u chorych na chłoniaka Hodgkina nie odpowiadających na leczenie pierwszej linii, wskazuje na 80% prawdopodobieństwo uzyskania całkowitej metabolicznej remisji, co umożliwia u większości chorych przeprowadzenie transplantacji własnych komórek krwiotwórczych (przeszczep autologiczny – aHCT). Jednak u około 20–30% przeszczepionych występuje wznowa choroby w ciągu roku od transplantacji. W badaniu BURGUND roczny czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynosi tylko 60%.
Jeśli chory nie uzyska przynajmniej częściowej odpowiedzi metabolicznej w badaniu PET/TK po chemioterapii II linii jedyną skuteczną opcją jest zastosowanie brentuksymabu wedotinu, który powinien stanowić pomost do wykonania transplantacji autologicznej albo w przypadku wznowy choroby po autologicznej transplantacji do transplantacji od dawcy (allogenicznej).
U młodszych chorych celowość zastosowania brentuksymabu wedotinu wynika z faktu, że chorzy odpowiadający na to leczenie są kandydatami do wykonania procedury transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych – allo-SCT i wtedy to leczenie należy traktować jako leczenie pomostowe.
Brentuksymab wedotin jest przeciwciałem monoklonalnym względem antygenu CD30 obecnego na komórkach nowotworowych chłoniaka Hodgkina sprzężonym z toksyną komórkową jednometylowaną aurystatyną E hamującą podziały komórkowe. Lek ten jest skuteczny w monoterapii u około 30% chorych w trzeciej i dalszych liniach leczenia. Ponadto poprawia on o około 20% 5-letnie prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (PFS) u poddanych autologicznej transplantacji chorych na opornego/nawrotowego chłoniaka Hodgkina wysokiego ryzyka (chorzy pierwotnie oporni, chorzy ze wznową choroby w <12 miesięcy od zakończenia leczenia lub chorzy ze wznową pozawęzłową). W przypadku niepowodzenia leczenia brentuksymabem pozostaje możliwość zastosowania inhibitorów punktów kontrolnych, czyli przeciwciał monoklonalnych antyPD1 (niwolumab). Leki te odblokowują zahamowany przez komórki nowotworowe własny układ odpornościowy chorego i u ponad 1/3 chorych prowadzą do całkowitych remisji choroby.
Podsumowanie
Chłoniak Hodgkina jest chorobą wyleczalną u 85-90% chorych pod warunkiem dobrze zaplanowanego leczenia pierwszej linii i szybkiej identyfikacji chorych opornych na standardowe leczenie. Szybka intensyfikacja leczenia (poprzez auto-SCT lub BEACOPPesk) u chorych nie odpowiadających na chemioterapię ABVD, może u części chorych przełamać chemiooporność. Nadal bardzo ważną rolę odgrywa radioterapia zarówno w pierwszej linii leczenia, jak i w przypadku wznowy choroby w szczególności u chorych, u których dotąd radioterapii nie stosowano. U około 10% chorych tylko zastosowanie alternatywnych sposobów leczenia, takich jak brentuksymab wedotin oraz niwolumab z następową transplantacją szpiku od dawcy może poprawić rokowanie. Nadal jednak u części chorych rozwija się oporność na wszelkie dostępne metody leczenia.
GPO 5/2019
Autor tekstu:
