ZESPOŁY MIELODYSPLASTYCZNE (Myelodysplastic syndromes-MDS)

Prof. dr hab. n. med. Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek, specjalista w dziedzinie hematologii, onkologii klinicznej i chorób wewnętrznych. Współtworzyła z prof. Zofią Kuratowską obecną Klinikę Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych WUM. Jest przewodniczącą powstałej z jej inicjatywy Sekcji ds. Zespołów Mielodysplastycznych przy PALG. Główne zainteresowania prof. Dwilewicz dotyczą zespołów mielodysplastycznych i mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych. Od 10 lat organizuje konferencję naukową „Warsztaty MDS”. Pani profesor wyjaśnia czym są zespoły mielodysplastyczne, jak się je diagnozuje i leczy.

Pierwsze opisy tych chorób pochodzą z 1949 r. W tym roku po raz pierwszy przedstawiono opis białaczki o przebiegu podostrym (Hamilton-Paterson). W 1953 r. Block i jego współpracownicy dokonali opisu 12 chorych z niewydolnością jednej lub więcej linii krwiotwórczych (czerwonokrwinkowej, białokrwinkowej, megakariocytowej, tj. płytkotwórczej) z rozwojem ostrej białaczki szpikowej po okresie przedbiałaczkowym. Dopiero w roku 1982 przedstawiono pierwszą klasyfikację zespołów mielodysplastycznych (klasyfikacja francusko-amerykańskobrytyjska FAB), bardziej współczesna jest klasyfikacja WHO z 2000 r., modyfikowana w 2008 r. i ostatnio w 2016 r. 

 

Epidemiologia

Na zespoły mielodysplastyczne chorują najczęściej osoby starsze, mediana wieku zachorowań wynosi 65-75 lat. U dzieci MDS występują bardzo rzadko, mogą być rozpoznane także u osób młodych, wraz z wiekiem liczba zachorowań wzrasta. Zapadalność na zespoły mielodysplastyczne wynosi 4-5 przypadków na 100 000 mieszkańców na rok. U osób powyżej 70. roku życia znacznie wzrasta – 40-50 przypadków na 100 000 ludności na rok. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,5:1,0). 

 

Czynniki ryzyka

Przyczyny rozwoju MDS najczęściej pozostają nieznane. Zwiększone ryzyko zachorowań może być związane z paleniem tytoniu, narażeniem na działanie takich związków chemicznych jak herbicydy, pestycydy, nawozy sztuczne, farby do włosów, benzen, toluen, ksylen. Ponadto wymienia się jako czynniki predysponujące metale ciężkie, radioterapię, radioimmunoterapię, radiojod. Stwierdza się zespoły mielodysplastyczne wtórne do leczenia chemioterapią, przede wszystkim lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy II, analogami puryn. 

 

Objawy

Brak jest charakterystycznych objawów choroby. Związane są one z obecnością cytopenii, a więc z niedokrwistością, neutropenią (granulopenią) i/lub małopłytkowością. Niedokrwistość najczęściej jest makrocytowa, czyli ze zwiększoną objętością krwinek czerwonych (MCV).

Niedokrwistość występuje u ponad 90% chorych, już w czasie stawiania rozpoznania 40-50% chorych wymaga przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Objawy niedokrwistości to łatwe męczenie się, uczucie kołatania serca, przy cięższej niedokrwistości bóle w klatce piersiowej, objawy niewydolności serca. 

Neutropenia występuje u 50%, a u 10% występują zakażenia bakteryjne lub grzybicze, czasami o ciężkim przebiegu.Neutrocyty odpowiadają bowiem za odporność przeciw tym zakażeniom. Małopłytkowość stwierdza się u 50% chorych, jeśli jest nasilona, pojawia się skaza krwotoczna: wybroczyny do skóry lub śluzówek, krwawienia z błon śluzowych nosa, przewodu pokarmowego, dróg moczowych, dróg rodnych u kobiet. 

 

Diagnostyka wstępna 

Podstawowym badaniem, które może sugerować istnienie zespołu mielodysplastycznego jest morfologia krwi obwodowej (niedokrwistość makrocytowa najczęściej i/lub neutropenia i/lub małopłytkowość, duopenia lub pancytopenia) z oceną rozmazu w mikroskopie świetlnym.

Pozwala to na stwierdzenie zaburzeń morfologii krwinek czerwonych, białych i płytek krwi, wykrycie form niedojrzałych linii białokrwinkowej: mieloblastów i/lub promielocytów. Obniżona jest retikulocytoza. Niedokrwistość makrocytowa stanowi wskazanie do oznaczenia stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego. Jeśli wyrównanie niedoborów witamin nie powoduje normalizacji morfologii krwi lub jeśli niedoborów tych nie stwierdzono, konieczne jest wykonanie badań w kierunku MDS. Jest to badanie szpiku. 

 

Diagnostyka

Badanie cytologiczne szpiku pozwala na ocenę jakościową trzech linii hematopoezy (erytroidalnej, białokrwinkowej i megakariocytowej), zaburzenia jakościowe określa się mianem dysplazji. 

Ocenia się odsetek mieloblastów. Charakterystyczna dla MDS jest dysplazja >10% przynajmniej jednej linii komórkowej. Badanie histopatologiczne szpiku uwzględnia zaburzenia architektury szpiku, cechy dysplazji poszczególnych linii komórkowych, odsetek blastów, włóknienie szpiku.

Konieczne jest wykonanie badania cytochemicznego, barwienie błękitem pruskim, które pozwala stwierdzić złogi żelaza wokół jąder komórkowych erytroblastów (komórki te nazywamy syderoblastami). 

Jeśli syderoblasty stanowią powyżej 15% i spełnione są inne dane pozwalające na rozpoznanie MDS, rozpoznaje się MDS z obecnością patologicznych syderoblastów. Jest to również wskazówka do zastosowania odpowiedniego leczenia. Za rozpoznaniem MDS z patologicznymi (pierścieniowatymi) syderoblastami przemawia mutacja genu SF3B1, wówczas syderoblasty mogą stanowić >5%. 

Bardzo ważnym badaniem jest badanie cytogenetyczne komórek szpiku, które może potwierdzić rozpoznanie MDS, a stwierdzone zmiany są czynnikiem prognostycznym. Stwierdzenie zmiany dotyczące chromosomu 5, a mianowicie 5q-, pozwala na rozpoznanie zespołu 5q- i jest bardzo istotne dla procesu leczniczego. 

Ww. badania: morfologia krwi obwodowej, badanie szpiku cytologiczne, histopatologiczne, cytogenetyczne, cytochemiczne są konieczne do postawienia rozpoznania. Coraz częściej wykonuje się badania molekularne, które pozwalają na stwierdzenie mutacji genów. Nie są to badania niezbędne, podobnie jak określenie fenotypu komórek szpiku (obecność odpowiednich antygenów powierzchniowych). 

 

Diagnostyka uzupełniająca 

Dodatkowe badania, które należy przeprowadzić u chorych na MDS to: stężenie erytropoetyny (przed przetoczeniem koncentratu krwinek czerwonych), gdyż jest to czynnik przepowiadający odpowiedź na czynniki stymulujące erytropoezę; stężenie witaminy B12, kwasu foliowego; stężenie żelaza, całkowita zdolność wiązania żelaza, saturacja transferryny (badanie stężenia ferrytyny należy powtarzać co 3 miesiące, u osób, które wymagają przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, gdyż może dojść do poprzetoczeniowego przeładowania organizmu żelazem). Ponadto wskazane jest wykonanie badania stężenia miedzi u wybranych chorych (patrz niżej), TSH, dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH).

 

Diagnostyka różnicowa 

Konieczne jest też przeprowadzenie badań różnicujących zespoły mielodysplastyczne z innymi niedokrwistościami, głównie anemią megaloblastyczną, anemią aplastyczną u chorych z ubogokomórkowym szpikiem, anemią syderoblastyczną; leukopenią z neutropenią, pierwotną małopłytkowością immunologiczną, z ostrą białaczką szpikową (tu odsetek mieloblastów >=20%), pierwotnym włóknieniem szpiku, zespołami mielodysplastyczno/mieloproliferacyjnymi oraz niedoborem miedzi, który spotykamy u osób z niedożywieniem, stanami zapalnymi jelit, zespołem złego wchłaniania, po operacjach bariatrycznych oraz u osób stosujących cynk w suplementach diety. 

 

Klasyfikacja zespołów mielodysplastycznych wg WHO z 2016 roku 

• MDS z jednoliniową dysplazją, 

• MDS z wieloliniową dysplazją, 

• MDS z pierścieniowatymi syderoblastami, 

• MDS z jednoliniową dysplazją lub MDS z wieloliniową dysplazją z Zespołem 5q-, 

• MDS z nadmiarem blastów 1 (blasty w szpiku 5-9%), 

• MDS nadmiarem blastów 2 (blasty w szpiku 10-19%). 

 

Ocena rokowania 

Do oceny rokowania istotna jest liczba cytopenii we krwi obwodowej, odsetek blastów w szpiku i rodzaj zmian cytogenetycznych (Międzynarodowy Indeks Prognostyczny-IPSS). Wg IPSS wyróżnia się MDS niskiego ryzyka, pośredniego 1 ryzyka, pośredniego 2 ryzyka i wysokiego ryzyka.

Zmodyfikowany Indeks Prognostyczny (R-IPSS) opiera się także na liczbie cytopenii we krwi obwodowej, ale także na stopniu ich nasilenia; na bardziej szczegółowej ocenie odsetka blastów w szpiku i wyróżnia o wiele więcej grup zmian cytogenetycznych. Wg R-IPSS wyróżnia się następujące grupy ryzyka: bardzo niskie, niskie, pośrednie, wysokie i bardzo wysokie.

Uwzględniając grupy ryzyka zespoły mielodysplastyczne dzieli się na MDS niższego ryzyka i wyższego ryzyka, które różnią się przeżyciem całkowitym i możliwością przejścia do ostrej białaczki szpikowej. 

Do zespołów mielodysplastycznych niższego ryzyka zalicza się chorych z grupy niskiego i pośredniego 1 ryzyka wg IPSS, a wg R-IPSS chorych z grupy bardzo niskiego, niskiego i pośredniego ryzyka. Do zespołów mielodysplastycznych wyższego ryzyka zaliczani są chorzy z grupy pośredniego 2 i wysokiego ryzyka wg IPSS, a wg R-IPSS, chorzy z grupy wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka.

 

Leczenie zespołów mielodysplastycznych 

Rozpoczęcie i rodzaj leczenia bazują na czynnikach ryzyka, transfuzjozależności, odsetku blastów w szpiku, profilu cytogetycznym i profilu mutacji somatycznych, wieku chorych, ciężkości i rodzaju chorób współistniejących oraz wcześniejszej ekspozycji na leki hypometylujące. 

Cele leczenia chorych na zespoły mielodysplastyczne niższego i wyższego ryzyka różnią się. W grupie niższego ryzyka, gdzie przeżycie jest dłuższe i rzadziej dochodzi do transformacji do ostrej białaczki, dąży się do zmniejszenia przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych i/lub płytek krwi i wydłużenia czasu do transformacji do wyższego ryzyka lub ostrej białaczki oraz wydłużenia przeżycia. W grupie wyższego ryzyka dąży się do wyleczenia – częściej do wydłużenia przeżycia. W obu grupach chorych istotna jest poprawa jakości życia.

 

LECZENIE CHORYCH NA MDS NIŻSZEGO RYZYKA 

Osoby, u których cytopenie obwodowe są niewielkie, nie wymagają leczenia a jedynie okresowej kontroli. Nasilenie cytopenii, pojawienie się komórek blastycznych we krwi obwodowej wymaga rozpoczęcia odpowiedniego leczenia. 

 

Leczenie niedokrwistości 

Obniżenie stężenia hemoglobiny poniżej 7g/dl, lub obniżenie stężenia Hb poniżej 8-9g/dl, przy występowaniu objawów anemii jest wskazaniem do przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. Obniżenie stężenia Hb poniżej 10g/dl stanowi wskazanie do rozpoczęcia leczenia czynnikami stymulującymi erytropoezę, tj. rekombinowaną erytropoetyną alfa lub beta lub darbepoetyną alfa. 

Rekombinowane erytropoetyny podaje się 3 razy w tygodniu lub całą dawkę 1 raz w tygodniu (30 000-40 IU/tydzień), a darbepoetynę alfa 1 raz co 3 tygodnie. Jeśli po 6-8 tygodniach brak jest wzrostu stężenia Hb o 1,5-2,0 g/dl, należy podwoić dawkę leku lub dołączyć czynnik wzrostu dla granulocytów (G-CSF) w jak najmniejszej dawce działającej (decyduje lekarz). U chorych ze stężeniem endogennej erytropoetyny poniżej 500 IU/l (a szczególnie poniżej 100 IU/l) i wymagających przetoczeń KKCz mniej niż 2 j/miesiąc odpowiedź na leczenie jest najlepsza. Odpowiedzią na to leczenie u 40-60% chorych jest wzrost stężenia Hb i brak konieczności przetoczeń KKCz lub wydłużenie czasu między przetoczeniami. Czas odpowiedzi wynosi około 2 lata. Chorzy na MDS z obecnością pierścieniowatych syderoblastów gorzej odpowiadają na leczenie czynnikami stymulującymi erytropoezę i dlatego powinni otrzymywać od początku także G-CSF.

W 2020 r. w Europie zarejestrowano nowy lek – luspatercept. Lek ten ma zastosowanie u chorych na MDS z pierścieniowatymi syderoblastami, jeśli utracili odpowiedź na erytropoetynę, lub u których stwierdzono wysokie stężenie erytropoetyny i można było przewidzieć odpowiedź niekorzystną na erytropoetynę lub darbepoetynę alfa. W Polsce na razie brak jest finansowania leczenia luspaterceptem, uniezależniającego od przetoczeń.

 

Leczenie immunosupresyjne 

Stosowane jest u niewielkiego odsetka chorych na MDS. Najlepszej odpowiedzi można spodziewać się u chorych ze stosunkowo krótkim czasem uzależnienia od przetoczeń KKCz (poniżej 6 miesięcy), z hypoplazją szpiku. Stosuje się tu surowicę antytymocytową zwykle w skojarzeniu z cyklosporyną. U osób starszych można prowadzić monoterapię cyklosporyną. Zarówno przy leczeniu skojarzonym, jak i w monoterapii odpowiedź może pojawić się po 2-3 miesiącach. 

 

Leczenie przeładowania żelazem 

Dochodzi do niego u chorych otrzymujących przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. Przeładowanie żelazem może prowadzić do uszkodzenia serca, wątroby, narządów wydzielania wewnętrznego (tarczyca, przysadka, zaburzenie wydzielania insuliny prowadzące do cukrzycy). Stosuje się chelatory żelaza, czyli leki, które wiążą się z żelazem i te związki usuwane są z organizmu. Do leczenia chelatorami żelaza powinni być kwalifikowani chorzy, którzy otrzymali powyżej 20 j koncentratu krwinek czerwonych i mają stężenie ferrytyny >1000ug/l. Do leków tych zalicza się desferioxaminę do podawania dożylnego lub podskórnego. Zwykle poleca się stosować lek we wlewach 8-10 godzinnych, podskórnych (przez pompę) przez 5-7 dni w tygodniu przewlekle. Deferasirox jest lekiem doustnym, który stosuje się 1 x dziennie, przewlekle. W Polsce lek ten nie jest finansowany do leczenia osób dorosłych.

 

Leczenie małopłytkowości 

Obniżenie liczby płytek krwi poniżej 10 000 w mm3 jest wskazaniem do przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych (KKP).W szczególnych sytuacjach, np. przy zakażeniu, gorączce, przetoczenie KKP może być wskazane przy liczbie płytek krwi 20 000-30 000 w mm3. Objawy skazy krwotocznej mogą zmniejszyć leki antyfibrynolityczne np. kwas traneksamowy. Agoniści receptora trombopoetyny: eltrombopag, romiplostim mogą spowodować wzrost liczby płytek krwi u chorych na MDS, lecz nie zostały one zarejestrowane do leczenia trombocytopenii w MDS, nadal trwają badania kliniczne. 

 

Leczenie neutropenii 

Nie ma wskazań do profilaktycznego podawania G-CSF. Można rozważyć zastosowanie czynnika wzrostu dla granulopoezy przy współistniejącym zakażeniu bakteryjnym lub grzybiczym. 

 

Lenalidomid w leczeniu chorych na zespół 5q-

Lenalidomid, lek immunomodulujący znalazł zastosowanie u chorych na zespół 5q-, dotyczy to osób wymagających przetoczeń KKCz. Odpowiedź na leczenie jest szybka, następuje po 4-5 tygodniach. U około 60% chorych dochodzi do uniezależnienia od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, u 50% stwierdzana jest remisja cytogenetyczna. Czas trwania odpowiedzi wynosi od 3,5 roku do 5,7 lat u osób, które stały się niezależne od przetoczeń KKCz. W Polsce leczenie lenalidomidem w zespole 5q- jest finansowane przez NFZ (program lekowy).

 

LECZENIE ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH WYŻSZEGO RYZYKA 

 

Allotransplantacja

Jedyną skuteczną metodą prowadzącą do wyleczenia jest allotransplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych. Do leczenia kwalifikowani są chorzy do 65-70 roku życia z grupy wyższego ryzyka. Czasami kwalifikowani są chorzy z grupy pośredniego 1 ryzyka wg IPSS lub pośredniego ryzyka wg R-IPSS z ciężkimi cytopeniami, opornymi na leczenie w/w lekami lub z cechami progresji choroby. Wszyscy chorzy muszą być w dobrym stanie ogólnym, bez ciężkich chorób towarzyszących. Wyniki transplantacji komórek krwiotwórczych w MDS są gorsze w porównaniu z ostrymi białaczkami szpikowymi. 

 

Leki hypometylujące 

Leki hypometylujące: azacytydyna i decytabina. W Polsce dostępna jest azacytydyna, która wydłuża przeżycie, czego nie powoduje decytabina. Do leczenia tego kwalifikowani są chorzy z grupy wyższego ryzyka, którzy nie kwalifikują się do transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych. Lek ten podawany jest podskórnie, najczęściej przez 7 dni, 21 dni przerwy (cykl 28 dni), następnie leczenie się powtarza. Odpowiedź na leczenie pojawia się zwykle po 3-6 cyklach leczenia. Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie azacytydynę stosuje się aż do progresji choroby lub do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Lek ten wydłuża przeżycie, zmniejsza częstość przejścia MDS do ostrej białaczki szpikowej.

 

NIEDOKRWISTOŚĆ U PACJENTÓW Z MDS 

Nowe perspektywy leczenia chorych z MDS-RS 

Dr hab. n. med. Aleksandra Butrym, specjalista hematolog i internista, profesor nadzwyczajny UM we Wrocławiu, kieruje nowo powstałym Oddziałem Hematologii w Specjalistycznym Szpitalu im. A. Sokołowskiego w Wałbrzychu, pracuje również w Poradni Hematologicznej USK we Wrocławiu. W obszarze jej zainteresowań znajdują się choroby nowotworowe układu krwiotwórczego osób dorosłych. Uczestniczy jako badacz w wielu badaniach klinicznych. Prof. Aleksandra Butrym przedstawia wyniki jednego z badań nad lekiem luspatercept, umożliwiającym uniezależnienie od przetoczeń u chorych z zespołami mielodysplastycznymi z obecnością pierścieniowatych syderoblastów (MDS-SR).

 

Przewlekła niedokrwistość – potrzeba uniezależnienia od przetoczeń 

U chorych na zespoły mielodysplastyczne (ang. myelodysplastic syndromes – MDS) często stwierdza się przewlekłą niedokrwistość, która jest związana z nieefektywną erytropoezą (proces tworzenia czerwonych ciałek krwi). W leczeniu przewlekłej niedokrwistości u chorych na MDS niskiego ryzyka stosuje się najczęściej leczenie wspomagające, m. in. przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych (KKCz). Doraźnie podnosząc stężenie hemoglobiny, poprawiają one samopoczucie pacjenta. Niestety przetoczenia masy erytrocytarnej mogą wiązać się też z powikłaniami (m. in. infekcyjnymi, reakcjami związanymi z przetoczeniem), stąd ich stosowanie ograniczone jest do sytuacji, kiedy przetoczenie jest niezbędne. Celem leczenia w zespołach mielodysplastycznych niskiego ryzyka jest zmniejszenie zależności od przetoczeń KKCz, a optymalnie – uniezależnienie od przetoczeń i poprawa jakości życia chorych. Przede wszystkim, pacjenci nie muszą być hospitalizowani, co jest szczególnie ważne obecnie w czasie pandemii, kiedy pogorszył się dostęp do leczenia szpitalnego i pojawiło zagrożenie zakażenia koronawirusem. 

 

Czym jest niedokrwistość? 

Niedokrwistość jest stanem, w którym dochodzi do spadku liczby krwinek czerwonych i stężenia hemoglobiny (Hb) – u kobiet  <12 g/dl, a u mężczyzn – poniżej 13 g/dl. Ponieważ krwinki czerwone transportują tlen i dostarczają go do tkanek, u chorych cierpiących na niedokrwistość będą występowały objawy związane z niedotlenieniem, takie jak uczucie słabości, kołatania serca, gorszego samopoczucia, zaburzenia rytmu pracy serca. Przyczyną niedokrwistości może być nie tylko zespół mielodysplastyczny, ale też utrata krwi w przebiegu krwawień, czy przyspieszone niszczenie krwinek czerwonych.

 

Leczenie przewlekłej niedokrwistości u chorych z MDS 

Przetaczając koncentrat krwinek czerwonych, dostarczamy do organizmu erytrocyty zdrowego dawcy, w ten sposób poprawiamy stężenie hemoglobiny i zmniejszamy objawy związane z niedokrwistością. Erytrocyty żyją ok. 3 miesięcy, zatem z czasem przetoczone krwinki ulegają „zużyciu”. U pacjentów transfuzjozależnych przetoczenia wymagane są regularnie, czasem raz w miesiącu, a nawet częściej. 

W UE, czynniki stymulujące erytropoezę – ESA (epoetyna alfa, darbepoetyna) są dopuszczone do stosowania w objawowej niedokrwistości (Hb ≤ 10 g/dl) w przypadku chorych na MDS niższego ryzyka przy niskim stężeniu EPO – erytropoetyny – hormonu odpowiedzialnego za mobilizację szpiku kostnego do produkcji krwinek czerwonych. 

Uważa się, że pacjenci optymalnie odpowiadający na czynniki stymulujące erytropoezę, mają stężenie endogennej erytropetyny w surowicy poniżej 200 j.m./l. Wytyczne ESMO/ ELN zalecają stosowanie ESA gdy stężenie EPO wynosi <500 j.m./l. Czynniki stymulujące erytropezę poprawiają odpowiedź erytroidalną, zwiększają stężenie Hb i zmniejszają objawy związane z niedokrwistością. Chorzy z EPO powyżej 500 j.m./l. wykazują ograniczoną skuteczność ESA.

 

Erytropoetyna

Erytropoetyna jest wytwarzana przez aparat przykłębuszkowy nerek i ma na celu stymulację prekursorów krwinek czerwonych szpiku do większego wytwarzania krwinek czerwonych. Stosuje się ją również przy niewydolności nerek. Podawanie erytropoetyny u chorych na zespoły mielodysplastyczne niskiego ryzyka może łagodzić, a nawet leczyć niedokrwistość. Może też redukować zapotrzebowanie na transfuzje. W bardzo wyselekcjonowanych przypadkach, tzw. hypoplastycznych zespołach mielodysplastycznych, może ona być podawana wraz z czynnikami wzrostu G-CSF pod postacią podskórnej iniekcji. 

 

Skuteczność ESA 

W badaniach klinicznych III fazy oceniano zastosowanie epoetyny alfa w porównaniu do placebo u 130 chorych na MDS niższego ryzyka z niedokrwistością. Wykazano istotną odpowiedź erytroidalną związaną z zastosowaniem epoetyny alfa (prawie 46% pacjentów odpowiedziało w porównaniu do placebo) oraz zmniejszenie zależności od przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych (KKCz) i wydłużony czas do pierwszego przetoczenia KKCz.

W leczeniu czynnikami stymulującymi erytropoezę (ESA) u chorych na MDS niższego ryzyka, u około 1/3 stwierdza się pierwotną oporność na ESA. U wielu chorych, którzy odpowiedzieli na ESA, wystąpi wznowa i staną się chorymi zależnymi od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych. 

Niestety istnieje niewiele możliwości leczenia, jeśli terapia ESA zawiedzie. 

 

Leczenie immunomodulujące 

Leczenie immunosupresyjne możemy zastosować u niewielu pacjentów, m. in. w tzw. hypoplastycznych MDS. Najczęściejstosowana jest globulina antytymocytarna (ATG) lub cyklosporyna (CsA). Z kolei lenalidomid to leczenie kierowane do chorych, którzy mają izolowane zaburzenia chromosomu 5 -delecję 5q -. 

 

Przetoczenia KKCz u chorych na MDS niższego ryzyka 

Najczęściej zależność od przetoczeń KKCz u chorych na zespoły mielodysplastyczne niższego ryzyka oznacza stałą potrzebę jednego lub więcej przetoczeń KKCz, co 8 tygodni przez okres 4 miesięcy. Decyzja o przetoczeniu KKCz powinna być oparta na indywidualnych objawach chorego i chorobach współistniejących. Ogółem zaleca się przetoczenia KKCz w przypadku ciężkiej niedokrwistości (Hb <8g/dl) lub niedokrwistości dającej objawy. Celem przetoczeń KKCz jest zmniejszenie objawów związanych z niedokrwistością oraz poprawa jakości życia. Pomimo że przetoczenia KKCz są istotnym postępowaniem u chorych na MDS niższego ryzyka, dają krótkotrwałe efekty. U większości chorych na dysplazję szpiku z czasem rozwija się zależność od przetoczeń KKCz w przebiegu choroby. Transfuzjozależność u chorych na MDS wiąże się także z krótszym przeżyciem. 

 

Przetoczenia KKCz – możliwe powikłania 

Przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych wiążą się z możliwymi powikłaniami. Jednym z nich jest przeładowanie żelazem.Innym powikłaniem jest alloimunizacja. U ok. 10-20% pacjentów wykształcą się alloprzeciwciała przeciw antygenom erytrocytarnym. Może również dochodzić do reakcji alergicznych lub reakcji autoimmunologicznych (niedokrwistość hemolityczna lub autoimmunologiczna). 

 

Przeładowanie żelazem 

W wyniku przeładowania żelazem dochodzi do wtórnej hemochromatozy. Najczęstszą jej przyczyną są przetoczenia KKCz u chorych na MDS. Żelazo kumuluje się głównie w narządach miąższowych, np. wątrobie czy sercu. Chorzy, którzy wymagają 4 j. KKCz miesięcznie, otrzymują 100 j. krwi przez 2 lata (w tym ≥20 g żelaza). Przeładowanie żelazem może prowadzić do zaburzeń hormonalnych, uszkodzenia przysadki mózgowej, chorób czy marskości wątroby, niedoczynności tarczycy, cukrzycy czy niewydolności serca z powodu kardiomiopatii.

 

Podtyp MDS-RS 

Szansę na uniezależnienie od przetoczeń koncentratów czerwonych krwinek mają pacjenci, u których rozpoznano zespół mielodysplastyczny z podtypem RS. Podtyp MDS-RS stanowi ok. 3-11% wszystkich MDS klasyfikowanych jako MDS niższego ryzyka. U pacjentów z tym podtypem zespołów mielodysplastycznych charakterystyczna jest obecność prekursorowych komórek erytroidalnych zawierających przeładowane żelazem mitochondria otaczające pierścieniowato jądro komórkowe (syderoblasty pierścieniowate). Wykrywa się je za pomocą specjalnego barwnika, błękitu pruskiego, podczas badania szpiku (metoda Perlsa). Wykryte komórki prezentują niebieski rąbek przeładowanych żelazem ziaren, układających się w pierścień. W podtypie MDS-RS obserwujemy cechy dysplazji oraz obecność poniżej 5% komórek blastycznych oraz >15% pierścieniowatych syderoblastów (RS) w szpiku kostnym w przypadku obecności mutacji SF3B1 w szpiku kostnym.

 

Luspatercept – mechanizm działania 

W 2020 r. zarejestrowano w Europie lek luspatercept, który jest przeznaczony do leczenia niedokrwistości zależnej od transfuzji u pacjentów z podtypem MDS RS. Obecnie trwają starania o refundację także w Polsce. Mamy nadzieję, że niedługo będzie on refundowany i dostępny dla polskich pacjentów w okresie przejściowym w procedurze Ratunkowego Dostępu do Technologii Medycznych (RDTL), a następnie w ramach programu lekowego. 

Luspatercept jest lekiem, który ma na celu poprawę różnicowania komórek w procesie erytropoezy – produkcji dojrzałych krwinek czerwonych. Składa się on z kilku etapów obejmujących podziały komórek, różnicowanie i dojrzewanie komórek erytroidalnych. Proces erytropoezy jest kontrolowany przez szereg cytokin i czynników transkrypcyjnych. 

Luspatercept jest pierwszym czynnikiem stymulującym dojrzewanie komórek erytroidalnych, przywracającym dojrzewanie erytroidalne w późnym stadium erytropoezy. Komórki zaczynają się prawidłowo różnicować, a w efekcie dochodzi do ponownego wytwarzania prawidłowych krwinek czerwonych. 

 

MEDALIST – publikacja wyników 2020 

Wprowadzenie każdego leku jest poprzedzone badaniami klinicznymi. W przypadku leku luspatercept przeprowadzono badanie MEDALIST, którego wyniki zostały opublikowane na łamach prestiżowych pism New England Journal of Medicine (styczeń 2020) oraz badanie BELIEWE (w tym samym piśmie w marcu 2020 r.). Badanie MEDALIST było wieloośrdokowe, III faza obejmowała prawie 230 chorych, którzy byli randomizowani do ramienia luspaterceptem, podawanym podskórnie w iniekcji raz na 3 tygodnie vs. placebo. Ocena skuteczności leczenia następowała po 24 tygodniach, następnie monitorowano stan uczestników badania co 6 miesięcy. Lek był przeznaczony dla chorych z obecnością mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym, z obecnością pierścieniowatych syderoblastów: ≥15% RS lub ≥5% oraz mutacji SF3B1. Pacjenci charakteryzowali się opornością na czynniki stymulujące erytropoezę lub nie kwalifikowali się do leczenia ESA (EPO >200 U/L). Włączeni byli chorzy bez obecności delecji 5q- i nieleczeni dotychczas luspaterceptem. Odsetek chorych leczonych badanym lekiem, którzy uzyskali odpowiedź, tj. transfuzjoniezależność powyżej 8 tygodni w okresie 24 tygodni wynosiła prawie 40%, czyli zdecydowanie więcej niż w grupie placebo. Mediana czasu pojedynczego, najdłuższego okresu uniezależnienia od przetoczeń KKCz wyniosła 30,6 tyg. w ramieniu zawierającym luspatercept vs. 13,6 tyg. w grupie placebo. We wszystkich punktach badania MEDALIST przewaga luspaterceptubyła znacząca, np. przy odpowiedzi erytroidalnej, jak i zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia KKCz o ≥4 j./8 tyg. Badanie III fazy MEDALIST oceniało skuteczność i bezpieczeństwo leku luspatercept vs. placebo u chorych na zespoły mielodysplastyczne niższego ryzyka wg IPSS-R, z obecnością RS, wymagający przetoczeń KKCz. 

W badaniu MEDALIST III fazy uzyskano bardzo dobrą odpowiedź uniezależnienia od przetoczeń KKCz (RBC-TI) więcej niż 8 tygodni u prawie 38% vs. 13,2% w grupie placebo. Znamiennie wyższy odsetek chorych w grupie z luspaterceptem vs. placebo uzyskał uniezależnienie od przetoczeń KKCz trwające co najmniej 8 lub 12 tygodni. 

Leczenie luspaterceptem przyniosło poprawę kliniczną poprzez wydłużenie czasu trwania uniezależnienia od przetoczeń KKCz, zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia KKCz oraz zwiększenie średniego stężenia Hb o ≥ 1,5 g/dl. 

 

Działania niepożądane luspaterceptu

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w stopniu 3 i 4 były: niedokrwistość – 6,5% vs. 6,6%, neutropenia – 3,3% vs. 7,9%, upadek – 4,6% vs. 2,6%, zmęczenie 4,6% vs. 2,6% odpowiednio w grupie otrzymującej luspatercept vs. placebo. Osłabienie czy bóle głowy były częstsze w ramieniu z lekiem badanym. Należy pamiętać, że są one subiektywne i mogą być związane z niedokrwistością. Rzadziej występowały biegunki czy zaparcia. Odsetek chorych, którzy zakończyli leczenie z powodu działań niepożądanych był porównywalny w obu ramionach: 8,5% w grupie luspatercept vs. 7.9% w grupie placebo.

 

Ośrodki leczące pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

 

KLINIKI I INSTYTUTY

 

BIAŁYSTOK 

Uniwersytecki Szpital Kliniczny 

ul. Marii Skłodowskiej-Curie 24a 

15-276 Białystok 

tel.: 85 831 80 00 szpital@uskwb.pl

 

BYDGOSZCZ 

Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr. Jana Biziela 

ul. Ujejskiego 75

85-168 Bydgoszcz 

tel.: 52 365 57 99 kancelaria@biziel.pl

 

GDAŃSK 

Uniwersyteckie Centrum Kliniczne 

80-952 Gdańsk 

ul. Dębinki 7 skrytka pocztowa 615 

tel.: 58 349 20 00 info@uck.gda.pl

 

GLIWICE 

Narodowy Instytut Onkologii 

ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15 

44-102 Gliwice 

tel.: 32 278 88 86, 32 278 88 87 onkologia@io.gliwice.pl

 

KATOWICE 

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. Andrzeja Mielęckiego ŚUM 

ul. Francuska 20-24, 40-027 Katowice 

tel.: 32 259 12 00 spskm@spskm.katowice.pl

 

KRAKÓW 

SP ZOZ Szpital Uniwersytecki 

ul. Mikołaja Kopernika 36 31-501 Kraków 

tel.: 12 424 70 00 info@su.krakow.pl

 

LUBLIN 

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1, Klinika Hematoonkologii 

ul. Stanisława Staszica 16, 20-081 Lublin 

tel.: 81 534 54 68, 81 534 54 83 sekretariat@spsk1.lublin.pl

 

ŁÓDŹ 

Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika 

ul. Pabianicka 62, 93-513 Łódź 

tel.: 42 689 50 00 szpital@kopernik.lodz.pl

 

POZNAŃ 

Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku ul. Długa 1/2, 61-848 Poznań 

tel.: 61 854 90 00 szpital@skpp.edu.pl

 

RZESZÓW 

Kliniczny Szpital Wojewódzki nr 1 im. Fryderyka Chopina 

ul. Szopena 2 35-055 Rzeszów 

centrala: 17 86 11 421 do 427 sekretariat@szpital.rzeszow.pl

 

SZCZECIN 

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. prof. Tadeusza Sokołowskiego PUM w Szczecinie Klinika Hematologii z Oddziałem Transplantacji Szpiku 

ul. Unii Lubelskiej 1 71-252 Szczecin 

tel.: 91 425 30 00

 

WARSZAWA 

Instytut Hematologii i Transfuzjologii 

ul. Indiry Gandhi 14, 02-776 Warszawa 

tel.: 22 349 61 00 sekihit@ihit.waw.pl

 

WARSZAWA 

Centralny Szpital Kliniczny, Przychodnia Specjalistyczna 

ul. Banacha 1A, 02-097 Warszawa 

tel.: 22 599 11 23 

 

WARSZAWA 

Wojskowy Instytut Medyczny 

ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa 

tel.: 261 817 666, 22 810 80 89 

 

WARSZAWA 

Centralny Szpital Kliniczny MSWiA 

ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa 

tel.: 22 508 20 00 

 

WROCŁAW 

Uniwersytecki Szpital Kliniczny 

ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław 

tel.: 71 733 11 10 spp@usk.wroc.pl

 

 

POZOSTAŁE OŚRODKI

 

BIAŁA PODLASKA 

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny 

ul. Terebelska 57-65 21-500 Biała Podlaska 

tel.: 83 414 71 00 sekretariat@szpitalbp.pl

 

BIELSKO-BIAŁA 

Szpital Wojewódzki w Bielsku-Białej 

Al. Armii Krajowej 101 43-316 Bielsko-Biała 

tel.: 33 810 20 00, 33 810 01 43 szpital@hospital.com.pl

 

BIELSKO-BIAŁA 

Beskidzkie Centrum Onkologii – Szpital Miejski im. Jana Pawła II 

ul. Wyzwolenia 18, 43-300 Bielsko-Biała 

tel.: 33 498 40 01 szpital@onkologia.bielsko.pl

 

BRZOZÓW 

Szpital Specjalistyczny w Brzozowie Podkarpacki Ośrodek Onkologiczny 

ul. ks. Bielawskiego 18, 36-200 Brzozów 

tel.: 13 430 95 00 onkologia@szpital-brzozow.pl

 

CHORZÓW 

Zespół Szpitali Miejskich 

ul. Strzelców Bytomskich 11 41-500 Chorzów 

tel.: 32 349 92 65 zsm@zsm.com.pl

 

ELBLĄG 

Wojewódzki Szpital Zespolony 

ul. Królewiecka 146, 82-300 Elbląg 

tel.: 55 23 95 900, 55 23 44 111 wszz@szpital.elblag.pl

 

GDAŃSK 

Wojewódzkie Centrum Onkologii 

ul. Skłodowskiej-Curie 2 80-210 Gdańsk 

tel.: 58 341 93 48 sekretariat.wco@copernicus.gda.pl

 

GDYNIA 

Szpital Morski im. PCK 

ul. Powstania Styczniowego 1 81-519 Gdynia 

tel.: 224 800 900 sekretariat@szpitalepomorskie.eu

 

KIELCE

Świętokrzyskie Centrum Onkologii 

ul. Stefana Artwińskiego 3 25-734 Kielce 

tel.: 41 367 42 08 scoinfo@onkol.kielce.pl

 

KOSZALIN 

Szpital Wojewódzki im. M. Kopernika 

ul. T. Chałubińskiego 7, 75-581 Koszalin 

tel.: 94 348 84 00 szpital@swk.med.pl

 

KRAKÓW 

Szpital Specjalistyczny im. Ludwika Rydygiera w Krakowie 

os. Złotej Jesieni 1, 31-826 Kraków 

tel.: 12 64 68 420 ohw-sekretariat@rydygierkrakow.pl

 

LUBLIN 

Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. Św. Jana z Dukli 

ul. dr K. Jaczewskiego 7, 20-090 Lublin 

tel.: 81 454 1000, 81 454 1500 cozl@cozl.eu

 

NOWY SĄCZ 

Szpital Specjalistyczny im. Jędrzeja Śniadeckiego 

ul. Młyńska 10, 33-300 Nowy Sącz 

tel.: 18 443 88 77 sekretariat@szpitalnowysacz.pl

 

OLSZTYN 

Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko– Mazurskim Centrum Onkologii 

al. Wojska Polskiego 37, 10-228 Olsztyn 

tel.: 89 539 80 00 sekretariat@poliklinika.net

 

OLSZTYN 

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Olsztynie 

ul. Żołnierska 18, 10-561 Olsztyn 

informacja tel.: 89 538 63 56 centrala tel.: 89 538 63 56, 89 538 65 98 szpital@wss.olsztyn.pl

 

POZNAŃ 

Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA w Poznaniu im. prof. Ludwika Bierkowskiego 

ul. Dojazd 34, 60-631 Poznań 

tel.: 61 846 47 47 centralna.rejestracja@szpitalmswia.poznan.pl 

 

RADOM

Mazowiecki Szpital Specjalistyczny Sp. z o.o. 

ul. J. Aleksandrowicza 5, 26-617 Radom 

tel.: 48 361 30 00 szpital@wss.com.pl

 

SŁUPSK 

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Janusza Korczaka w Słupsku Sp. z o.o. 

ul. Hubalczyków 1, 76-200 Słupsk 

tel.: 59 846 01 00 sekretariat@szpital.slupsk.pl

 

WAŁBRZYCH 

Specjalistyczny Szpital im. Alfreda Sokołowskiego 

ul. Sokołowskiego 4, 58-309 Wałbrzych 

tel.: 74 648 97 42 sekretariat@zdrowie.walbrzych.pl

 

WARSZAWA 

LUX MED Onkologia Szpital Szamocka 

ul. Szamocka 6, 01-748 Warszawa 

tel.: 22 469 83 30 

 

WROCŁAW 

Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku 

ul. Grabiszyńska 105, 53-439 Wrocław 

tel.: 782 999 707 sekretariat@dctk.wroc.pl

 

ZIELONA GÓRA 

Szpital Uniwersytecki im. Karola Marcinkowskiego w Zielonej Górze Sp. z o.o. 

ul. Zyty 26, 65-046 Zielona Góra 

tel.: 68 329 62 00 sekretariat@szpital.zgora.pl