Rak nerki – nowoczesne terapie. Między toksycznością a skutecznością
2020-10-27
Z dr hab. n. med. Jakubem Żołnierkiem, onkologiem klinicznym z Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie zajmującym się leczeniem chorych na raka nerki rozmawiamy o nowoczesnych terapiach dla tych pacjentów i działaniach niepożądanych z nimi związanych.
Z dr hab. n. med. Jakubem Żołnierkiem, onkologiem klinicznym z Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie zajmującym się leczeniem chorych na raka nerki rozmawiamy o nowoczesnych terapiach dla tych pacjentów i działaniach niepożądanych z nimi związanych.
Rak nerki nie jest nowotworem częstym, natomiast sam w sobie stanowi istotny problem medyczny ze względu na jego oporność na klasyczne formy leczenia, czyli powszechnie znaną chemioterapię, radioterapię. Zajmuje odległe miejsce w rankingu częstości zachorowań na guzy lite będąc w statystykach światowych 10.-11. nowotworem w kolejności częstości rozpoznań. W Polsce jest podobnie. Co roku w naszym kraju, rozpoznajemy około 5000 nowych zachorowań, z niewielką przewagą mężczyzn. Jest to spora populacja, a biorąc pod uwagę fakt, iż jesteśmy coraz bardziej skuteczni w leczeniu tej choroby – pacjenci kontynuują terapię miesiącami czy latami – mówimy o dużej grupie chorych, wśród których oprócz osób ze świeżo postawionym rozpoznaniem znajdziemy także tych, u których chorobę stwierdzono wiele lat wcześniej.
Jeśli chodzi o czynniki ryzyka zachorowania na raka nerki, problem polega na tym, że nie jesteśmy w stanie zidentyfikować precyzyjnie wszystkich spośród tych, które z pewnością, pełnią istotną rolę w rozwoju choroby. Czynnikiem, który identyfikujemy, i co istotne, na który mamy wpływ jest oczywiście styl życia – łącznie z dbałością o prawidłową masę ciała jako wypadkową właściwej diety i aktywności fizycznej – a także nałogi, czyli palenie tytoniu, spożywanie alkoholu. Innymi są nadciśnienie tętnicze czy stany i choroby prowadzące do niewydolności nerek, a w konsekwencji zwiększające ryzyko zachorowania na raka nerki. U pacjentów dializowanych stwierdzamy wyższą częstość zachorowania na raka nerki. Narażenie na ekspozycję związkami metali ciężkich związane z wykonywanym zawodem może także odgrywać pewną rolę, ale ma mniejsze znaczenie.
Podstawowym badaniem diagnostycznym w raku nerki jest USG jamy brzusznej, które można wykonać w gabinecie nawet lekarza rodzinnego. Czy u osoby, która ma łagodne guzki nerki, w takim badaniu można zauważyć, że następują zmiany w kierunku, tworzenia się nowotworu?
Tak, oczywiście, z pewnymi zastrzeżeniami, bo nic w medycynie nie jest czarno-białe, odcienie szarości tutaj jak najbardziej dominują. Wprowadzenie badania USG do praktyki klinicznej i jego upowszechnienie jako metody diagnostycznej zmieniło obraz pacjenta z rakiem nerki. Kiedyś trafiał do nas chory z rozsianą chorobą nowotworową, teraz dominują przypadki pacjentów, u których wykryto raka nerki na wczesnych etapach, a więc z małymi guzami ograniczonymi do nerki, wykrywanymi często przypadkowo właśnie dzięki ultrasonografii – wykonywanej czasem z powodu niespecyficznych dolegliwości, czy w diagnostyce innych problemów medycznych. W konsekwencji rak nerki szczęśliwie jest często rozpoznawany przypadkowo we wczesnym stadium, co znakomicie poprawia rokowanie chorych, bowiem umożliwia radykalne leczenie, a więc takie prowadzone z intencją wyleczenia. USG jest zatem wartościowym badaniem diagnostycznym. Nie należy jednak traktować USG jako rekomendowanego badania skryningowego. Bowiem, zgodnie z definicją, badanie skryningowe to takie badanie, które w badaniach klinicznych udokumentowało korzyść w postaci zmniejszenia śmiertelności z powodu nowotworu pacjentów w grupie ryzyka zachorowania. Ponieważ jednak, w odniesieniu do raka nerki takiej korzyści z przeprowadzania kontroli USG nie udokumentowano – zalecenie należy traktować poważnie, ale z uwzględnieniem powyższych informacji. Bez wątpienia jest to badanie tanie, łatwo dostępne, nieinwazyjne, nieobciążające i ze względu na położenie nerki – stosunkowo blisko powłok – rzeczywiście umożliwia dosyć dokładną ocenę tego narządu. Jasne, że w przypadku wątpliwości, wykrycia jakiś zmian, pogłębiamy diagnostykę o tomografię komputerową, rzadziej – rezonans magnetyczny. Niemniej ultrasonografia jest zwykle wstępem do podjęcia całego procesu diagnostycznego, a potem, jeżeli istnieje konieczność, terapeutycznego.
W raku nerki przez wiele lat jedyną metodą leczenia był zabieg chirurgiczny. Jednak operacja mogła być zastosowana tylko u pacjentów z rakiem nerki na wczesnym etapie rozwoju, wtedy można było chorego radykalnie wyleczyć. Natomiast problem był z pacjentami, u których nastąpił już rozsiew choroby, ponieważ okazało się, nerka jest bardzo specyficznym narządem i chemioterapia – stosowana z powodzeniem w nowotworach innych narządów – w przypadku raka nerki, nie działa. Dlaczego chemioterapia zawodzi w przypadku raka nerki i kiedy nastąpił i przełom, jakie odkryto nowe metody leczenia tego nowotworu?
Nowotwór to twór, który powstaje w procesie przemiany komórki prawidłowej – z której się wywodzi – w komórkę, która buntuje się, wymyka spod kontroli fizjologicznych mechanizmów nadzoru. Wpływ na to mają uszkodzenia w obrębie genów kodujących białka, będących między innymi strażnikami tego, co dzieje się w komórce. Białka pełnią funkcje regulatorowe, a więc mutacja – uszkodzenie genu, w którym zapisana jest struktura konkretnego z nich –powoduje produkcję niewłaściwego białka. W konsekwencji nie może ono pełnić swojej fizjologicznej funkcji właściwie. Dochodzi do rozstrojenia pewnych procesów wewnątrz komórki. Ta zmienia swój charakter, swoje zachowanie, zaczyna agresywnie działać względem otoczenia, mnożyć się w sposób niepohamowany, uszkadzać narządy wokół, wnikać w tkanki, dawać przerzuty. To jest proces, któremu chcemy się przeciwstawić. Kumulacja wielu mutacji prowadzi od komórki prawidłowej do nieprawidłowej. Rak nerki wywodzi się ze specyficznej tkanki – konkretnie z komórek kanalików wyściełających światło cewek nerkowych. Jest to organ, który jest odpowiedzialny za eliminację toksyn, więc jest wyposażony w szereg enzymów, białek transportowych, które eliminują substancje toksyczne…
Czyli chemioterapię też?
Również. Nerka ma zdolność do usuwania ze swojego wnętrza związków toksycznych względem komórki. Chemioterapia, aby zadziałała musi dotrzeć do jądra komórkowego albo w głąb komórki, aby wywołać efekt biologiczny, zniszczyć nieprawidłową tkankę. W przypadku nerki mamy do czynienia z o tyle specyficzną sytuacją, że rak wywoływany przez specyficzne mutacje rozwija się z komórki o specyficznej biologii i zdolnościach – omówionych wyżej. Kumulujące się w czasie uszkodzenia specyficznych genów przestrajają zachowanie komórki opornej na klasyczne cytostatyki. Wobec powyższego dużym problemem było znalezienie skutecznej metody terapii. Przeszliśmy ewolucję od chemioterapii, hormonoterapii, immunoterapii z wykorzystaniem cytokin (interferonu alfa, interleukiny 2) do leków antyangiogennych (niszczących naczynia odżywcze dla guza), aż po immunoterapię nowej generacji, a obecnie - kojarzenia tych różnych metod. Każdy z opisanych kroków to postęp, jaki dokonał się w terapii rozsianego raka nerki.
Jednym z takich ważnych kroków milowych w leczeniu raka nerki było wprowadzenie terapii antyangiogennych. Leczenie to wiązało z pewnymi działaniami niepożądanymi, które były inne niż w klasycznej chemioterapii – nie było to wypadania włosów czy wymioty, nudności. Jakiego rodzaju działania niepożądane są związane z lekami antyangiogennymi?
Rzeczywiście leki antyangiogenne to duży krok naprzód w leczeniu rozsianego raka nerki. Nazwa tej grupy terapeutycznej jest może skomplikowana, ale tłumaczy w sposób ogólny mechanizm działania leków, polegający na niszczeniu naczyń odżywczych dla guza. Otóż, leki antyangiogenne jako leki ukierunkowane molekularnie, hamują specyficzne białka przekaźnikowe wewnątrz komórki nowotworowej. Kombinacje niewłaściwie funkcjonujących białek jako skutek unikalnej kombinacji mutacji w obrębie różnych genów, które dokonały się w komórce konkretnego pacjenta są bardzo różne. Stąd różnice pomiędzy rakiem nerki u tego, czy innego chorego mogą być dość znaczne i dotyczyć mogą także ich wrażliwość na stosowane leki. W praktyce klinicznej stosujemy leki zwane inhibitorami kinaz tyrozynowych, czy leki, które mają zdolność hamowania nie pojedynczych białek, ale całej ich grupy. Od tej większej czy mniejszej selektywności w hamowaniu różnych białek zależy skuteczność leku, ale i jego toksyczność. Generalnie, leki mniej selektywne powinny być bardziej skuteczne, jednocześnie – bardziej toksyczne. Leki bardziej selektywne, wybiórczo hamujące poszczególne białka, powinny być mniej toksyczne, ponieważ wpływają na mniejszą liczbę procesów zachodzących w organizmie, ale mogą być potencjalnie mniej efektywne. W rzeczywistości zasada ta nie zawsze się potwierdza. Należy ją brać pod uwagę, niemniej w przypadku poszczególnych leków, trzeba pamiętać o ich unikalnych właściwościach.
Rzeczywiście leki antyangiogenne mają szereg działań niepożądanych, zależnych, o czym wspominałem wcześniej, od ich wybiórczości. Najczęstszymi, są niestety te związane z pożądanym mechanizmem terapeutycznym. Są to nadciśnienie tętnicze i niedoczynność tarczycy. Pozostałe, których byśmy nie chcieli widzieć w ogóle i z którymi troszkę trudniej sobie poradzić, to toksyczności skórne w postaci różnorakich wysypek, czy tak zwanego zespołu ręka-stopa, biegunki, hepatotoksyczność (toksyczność względem wątroby objawiająca się najczęściej zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi, czy zwiększeniem stężenia bilirubiny). Są to także toksyczności hematologiczne w postaci niedokrwistości, czyli anemii, a także małopłytkowości, a więc zwiększenia gotowości do krwawień, czy też zaburzenia odporności powodowane zaburzeniami funkcji krwinek białych. Inne takie jak nudności, wymioty również mogą się pojawiać, choć są dużo rzadziej spotykane i słabiej wyrażone w przypadku stosowania leków antyangiogennych w porównaniu z chemioterapią. Niedoczynność tarczycy jest toksycznością późną, zmiany skórne występują wcześniej, a uczucie osłabienia ogólnego, które często towarzyszy terapii lekami angiogennymi, utrzymuje się przez niemal cały czas trwania leczenia. Dużo rzadsze są zaburzenia artykulacji, zaburzenia mowy, czyli tak zwana dysfonia, dekoloryzacja włosów czy objawy ze strony ośrodkowego układu neurologicznego.
Bardzo dobrze, że o tym mówimy, ponieważ pacjenci powinni wiedzieć, że na przykład jeśli wystąpi u nich nagle jakaś wysypka, to niekoniecznie musi to być alergia na to, co zjedli, a może to być właśnie działanie niepożądane związane z aktualnie prowadzonym leczeniem.
Panie doktorze nie wszyscy pacjenci w Polsce mogą być leczeni lekami antyangiogennymi, ale mamy też grupę leków immunoterapeutycznych, które są dedykowane bardzo szerokiemu gronu pacjentów. One też mają te działania niepożądane. Jakie to są działania?
Tak, rzeczywiście nie wszyscy pacjenci mogą skorzystać z refundowanej opcji leczenia lekami antyangiogennymi. Trzeba jednak powiedzieć, że szczęśliwie, program lekowy raka nerki jako procedura finansowania terapii przez NFZ jest tak skonstruowany, że sporą część chorych możemy zakwalifikować do takiego leczenia. Niemniej chorzy z rozpoznaniem innym niż jasnokomórkowa postać raka nerki (około 15% przypadków) są tą refundacją nieobjęci. Do tej grupy należą też chorzy, którzy nie byli poddani wcześniej operacji usunięcia guza pierwotnego. Zasadność obligatoryjnego usuwania nerki (całej bądź jej części) z guzem jest dziś kwestią dyskusyjną. W dobie immunoterapii z wykorzystaniem cytokin usunięcie guza pierwotnego korzystnie wpływało na skuteczność leczenia systemowego i było traktowane jako wymóg przed podjęciem immunoterapii. Teraz wiemy, że w erze stosowania leków antyangiogennych leczenie operacyjne nie jest czynnikiem istotnie wpływającym na efekty leczenia farmakologicznego i choć jest istotne, w pewnych sytuacjach klinicznych, to nie powinno być traktowane obligatoryjnie. Niestety, w warunkach polskich nadal zapisy mówią o tym, że ten zabieg jest konieczny – w przeciwnym razie NFZ nie sfinansuje leczenia systemowego rozsiewu nowotworu. Kolejna sprawa, to bardzo ograniczone możliwości wykorzystania leków antyangiogennych w leczeniu chorych o tak zwanym niekorzystnym rokowaniu w skali MSKCC (od ang. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center od nazwy ośrodka, który opracował wspomnianą skalę). Pacjenci pod względem różnych czynników są kategoryzowani, następnie kwalifikowani do leczenia antyangiogennego. Refundowane leczenie systemowe możliwe jest do zastosowania u chorych z grupy korzystnego lub pośredniego rokowania we wspomnianej już wcześniej skali MSKCC lub bardziej współczesnej – IMDC (od ang. The International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium). Natomiast immunoterapia na razie jest refundowana w Polsce tylko w drugiej linii leczenia chorych z rakiem nerki – po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków antyangiogennych. Cały czas trwają starania o to, aby do praktyki klinicznej w Polsce w opcji refundowanej trafiły do pierwszej linii leczenia skojarzenia immunoterapii z lekami antyangiogennymi, które są kolejnym krokiem naprzód i rewolucją w terapii rozsianego raka nerki. Immunoterapia ma szerokie zastosowanie i jest skuteczna także w przypadku agresywnych guzów o niekorzystnym rokowaniu. Oczywiście, jak każde leczenie, obarczona jest pewnymi działaniami niepożądanymi. O nich też trzeba pamiętać. Generalnie zasada jest taka, że w przypadku immunoterapii stosowanej, jako jedyna opcja terapeutyczna (jeden lek z tej grupy podawany w monoterapii) – zwykle nie dzieje się nic w sensie działań niepożądanych. Jednak, jeżeli u pacjenta pojawia się działania niepożądane, to dzieje się dużo i są to poważne komplikacje. Dlatego, po pierwsze – pacjent powinien je sygnalizować możliwie szybko, a po drugie lekarz powinien zareagować wcześnie i wdrożyć odpowiednie leczenie tłumiące te reakcje, ponieważ działania niepożądane w trakcie immunoterapii wynikają też z mechanizmu działania tych leków. Immunoterapia nowej generacji, o której teraz mówimy, to grupa leków, które w sposób bardzo wymyślny i specyficzny odblokowują układ odpornościowy hamowany przez guz. Guz nowotworowy stara się przetrwać, produkuje białka, które są wyłącznikami układu immunologicznego, a więc cały wzrost choroby nowotworowej dokonuje się, niejako, za przyzwoleniem układu immunologicznego. Leki, którymi dysponujemy współcześnie, podane dożylnie, odblokowują układ odpornościowy i powodują, że układ immunologiczny zwalcza chorobę nowotworową. Działania niepożądane z kolei, to tak naprawdę nadreaktywność układu odpornościowego, który jest odblokowany terapią. To, z jednej strony, agresywne działanie przeciwnowotworowe, ale z drugiej strony niszczenie zdrowych tkanek pacjenta. Znamy ze słyszenia szereg takich terminów, jak na przykład choroba Hashimoto, a więc immunologiczne zapalenie tarczycy, colitis ulcerosa – wrzodziejące zapalenie jelita grubego, czy łuszczyca. To są wszystko schorzenia autoimmunologiczne wynikające z agresywnego działania układu immunologicznego. U pacjentów poddanych immunoterapii mamy właśnie tego typu objawy, jak niedoczynność tarczycy, biegunka, toksyczne uszkodzenie wątroby, nieinfekcyjne zapalenia płuc, które są wyrazem agresywnego działania komórek wchodzących w skład układu immunologicznego. Tutaj kluczowy jest dobry kontakt pacjenta z ośrodkiem prowadzącym leczenie, szybka reakcja po to, by zapobiec potencjalnie zagrażającym życiu pacjenta powikłaniom.
Obecnie na świecie w pierwszej linii leczenia raka nerki mamy już kilka leków antyangiogennych, między innymi są to sunitynib, pazopanib, kabozantynib i tivozanib. Czym one się różnią, jaki jest ich profil toksyczności, dla jakich pacjentów są one wskazane? Czy personalizacja leczenia – dobór konkretnych leków do uwarunkowań klinicznych pacjenta przekłada się na efektywność leczenia?
Nie jest to tak precyzyjnie określone w zaleceniach, jeśli chodzi o dedykację poszczególnych leków poszczególnemu pacjentowi, czy profilowi klinicznemu pacjenta. Niemniej rzeczywiście, jeśli chodzi o pierwszą linię leczenia na świecie wśród leków antyangiogennych stosowanych najdłużej są pazopanib i sunitynib. Lekiem, który niedawno wszedł do praktyki – również w I linii leczenia – jest kabozantynib. Natomiast tivozanib jest lekiem, który znamy już od dłuższego czasu. W procesie badań klinicznych udokumentował on swoją skuteczność leczenia. Na tle tych pozostałych leków tivozanib cechuje się porównywalną efektywnością, którą my mierzymy co najmniej trzema parametrami: odsetkiem obiektywnej odpowiedzi, a więc procentem osób, u których guz się kurczy pod wpływem terapii, czasem wolnym od progresji choroby nowotworowej, a więc takim parametrem, który określa jak długo lek sprawuje kontrolę nad procesem nowotworowym i najważniejszym parametrem, jakim jest czas całkowitego przeżycia, a więc czas mierzony od rozpoczęcia terapii do śmierci pacjenta niezależnie od jej przyczyny. Biorąc pod uwagę te trzy parametry tivozanib charakteryzuje się porównywalną numerycznie, w niektórych publikacjach nawet wyższą, skutecznością w stosunku do sunitynibu, pazopanibu czy kabozantynibu. Natomiast to, co jest istotną różnicą pomiędzy tymi lekami, i co odróżnia tivozanib od pozostałych, to jest, omawiana wcześniej, selektywność jego działania. Pazopanib, sunitynib, kabozantynib są tak zwanymi nieselektywnymi inhibitorami kinaz tyrozynowych, a więc lekami skutecznymi, owszem, ale również obarczonymi sporą toksycznością. Tivozanib nie ustępuje im, jeśli chodzi o efektywność, natomiast jako selektywny inhibitor ma tych działań niepożądanych potencjalnie i w praktyce, mniej. W przypadku tivozanibu są to działania niepożądane o małym stopniu natężenia i zwykle takie, które dają się opanować poprzez zmianę zachowań, diety, stosowanie leków wspomagających i nie wymuszają one żadnej zmiany w zasadniczej formie leczenia przeciwnowotworowego. Dla tivozanibu toksyczność jest zwykle ograniczona do najczęstszych działań niepożądanych, takich jak: nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, rzadziej zaburzenia mowy. Odpowiednio rzadsze są toksyczności względem przewodu pokarmowego, układu hematologicznego czy wątroby. Wobec powyższego jest to lek o potencjalnie najkorzystniejszym profilu toksyczności w porównaniu z pozostałymi o tym zbliżonym mechanizmie działania.
Według przeprowadzonych badań klinicznych, pacjenci o jakim profilu klinicznym odniosą największą korzyść z zastosowania leku tivozanib?
Odpowiedź na to pytanie nie jest prosta, bowiem są to pewne niuanse, które bierzemy pod uwagę w trakcie kwalifikacji pacjenta do leczenia. Najwyższą skuteczność w ramach prowadzonych badań klinicznych z zastosowaniem tivozanibu uzyskiwano u chorych z rozpoznaniem jasnokomórkowego raka nerki, po usunięciu guza pierwotnego, a więc po zabiegu nefrektomii czy częściowej nefrektomii, u osób pozostających w korzystnej grupie rokowniczej w skali MSKCC. Natomiast, biorąc pod uwagę korzystny profil toksyczności tego leku, należy również uwzględnić zastosowanie tej formy terapii u osób starszych, obciążonych dodatkowo większą liczbą chorób towarzyszących, tak by minimalizować toksyczność terapii przeciwnowotworowej i obciążenie dla organizmu. Terapię tę można także rozważyć u chorych, u których mamy niską dynamikę procesu nowotworowego, u których spodziewamy się, że przeżycie będzie długoletnie, a terapia długotrwała. W tym przypadku duży nacisk kładziemy na jakość życia i dbamy o to, aby toksyczność prowadzonej terapii była jak najmniejsza.
W zaleceniach towarzystw naukowych w leczeniu raka nerki jest kilka linii leczenia. W Polsce, która linii w tej chwili dostępna?
Refundacja obejmuje dwie linie leczenia. W odpowiedzi na indywidualne wnioski NFZ czasem udziela zgody na stosowanie trzeciej linii z zastosowaniem pewnych leków, które udowodniły swoją skuteczność na tym etapie terapii. Niemniej wciąż sekwencja terapeutyczna w leczeniu rozsianego raka nerki jest w naszym kraju stosunkowo krótka. Wobec powyższego wybory terapeutyczne muszą być dokonywane bardzo starannie, tak aby u danego chorego osiągnąć maksimum efektu przeciwnowotworowego, oczywiście przy minimum toksyczności, z zastosowaniem ledwie dwóch linii leczenia.
Jaka jest postać tych leków i czy pacjent, który je przyjmuje może prowadzić normalne życie?
Jest to oczywiście kwestią indywidualną i zmiennej osobniczo tolerancji leczenia. Wymienione leki mają postać doustną, a więc chory zjawia się na wizytach u onkologa raz na czterysześć tygodni, po to, aby poddać się kontroli klinicznej – badaniu lekarskiemu, badaniom laboratoryjnym. Co trzy miesiące wykonujemy również ocenę tomograficzną, żeby sprawdzić, jak lek wpływa na chorobę nowotworową – czy choroba nie postępuje, czy lek kontroluje proces, powoduje niszczenie przerzutów, czy efektem jego stosowania jest przynajmniej stabilizacja choroby. W rzadkich sytuacjach jesteśmy w stanie uzyskać całkowitą remisję. Są to niestety przypadki mierzone w pojedynczych procentach. Natomiast zwykle i często tak bywa, że pacjenci przyjmujący te leki, funkcjonują w warunkach domowych normalnie, realizują się społecznie, rodzinnie. Niektórzy pacjenci, którzy dobrze znoszą terapię – u których nie występują dokuczliwe działania uboczne – są aktywni zawodowo.
Bardzo dziękuję za pełną nadziei rozmowę, że rak nerki może być też chorobą przewlekłą, że może być chorobą dobrze leczoną, i że można z tą chorobą też normalnie żyć, kiedy stosujemy dobre leki.
Rozmawiała Aleksandra Rudnicka
GPO 4/2020
Autor tekstu:
