Guzy neuroendokrynne – dlaczego tak trudno je zdiagnozować?
2019-11-06
Dr hab. n. med. Jarosław B. Ćwikła, prof. UWM w Olsztynie, specjalista w dziedzinie medycyny nuklearnej i radiologii. Ekspert w dziedzinie diagnostyki i leczenia nowotworów neuroendokrynnych. Członek Komitetu Doradczego Europejskiego Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych (ENETS) oraz członek Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych. Autor i współautor ponad 120 publikacji naukowych. Stypendysta Fundacji „Stefana Batorego” oraz Międzynarodowej Agencji Energii Atomowej. Z prof. Jarosławem Ćwikłą rozmawiamy o rzadkiej odmianie nowotworów, jakimi są guzy neuroendokrynne, ich skomplikowanej diagnostyce oraz możliwych metodach leczenia.
Z jakich komórek wywodzą się guzy neuroendokrynne i w jakich narządach najczęściej są umiejscowione?
Nowotwory neuroendokrynne (NEN), wywodzą się z wyspecjalizowanych komórek neuroendokrynnych rozproszonych lub znajdujących się w skupiskach, w obrębie praktycznie całego ciała. Komórki endokrynne odpowiadają na różne sygnały poprzez uwalnianie specyficznych hormonów lub substancji czynnych biologicznie do krwi. Cechą charakterystyczną NEN jest bardzo często zwiększona ilość transbłonowego białka receptorowego dla somatostatyny (SSTR). Dominują żołądkowo-jelitowo-trzustkowe nowotwory neuroendokrynne (NEN). Wywodzą się one z komórek rozlanego systemu neuroendokrynnego, które są rozproszone w przewodzie pokarmowym i trzustce oraz w innych narządach, jak: układ oddechowy, komórki C tarczycy, przytarczyce czy przysadka oraz dodatkowo guzy wywodzące się z rdzenia nadnerczy oraz przyzwojaki wywodzące się z komórek chromochłonnych układu przyzwojowego. Etiologia NEN jest słabo zrozumiała. Większość z nich jest sporadyczna, tylko niewielka grupa związana jest z dziedziczeniem. Generalnie NEN stanowią niejednorodną grupę nowotworów, które charakteryzują się pewnymi wspólnymi cechami dotyczącymi ich pochodzenia, metabolizmu i szeroko rozumianej biologii oraz naturalnego przebiegu.
Jaka jest częstość występowania nowotworów neuroendokrynnych i jakich populacji wiekowych one dotyczą?
Szacuje się, że zachorowalność na NEN wynosi obecnie 7 na 100 tys. na rok, podobnie dla mężczyzn i dla kobiet. Dominują NEN układu pokarmowego, które stanowią 60–70% wszystkich NEN, ale jest to zaledwie 2% wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Mimo wzrostu wykrywalności w ostatnich latach, co zapewne wynika z pogłębienia wiedzy, rozwoju metod diagnostycznych, a także szkoleń patomorfologów, nadal należą one do nowotworów stosunkowo rzadko występujących. Na podstawie wyników badań epidemiologicznych przeprowadzonych w USA, Skandynawii oraz na podstawie innych baz danych zaobserwowano obecnie coraz częstsze występowanie różnorodnych postaci NEN. Szczyt zachorowalności przypada po 50 r. ż. W przypadku NEN trzustki u 10%–15% chorych są one jedną ze składowych zespołów uwarunkowanych genetycznie, takich jak: zespół mnogich nowotworów gruczołów dokrewnych typu 1 (MEN1), zespołu von Hippel-Lindau (VHL), czy neurofibromatoza typu 1 (NF-1). Ujawniają się wówczas około 15 lat wcześniej niż guzy sporadyczne.
Skoro komórki guzów neuroendokrynnych mają zdolność wytwarzania i wydzielania substancji aktywnych, to jakie są następstwa tych ich czynności?
Potencjalnie wszystkie komórki guzów neuroendokrynnych (NET – neuroendocrine tumurs), szczególnie tych dobrze (G1) i średnio (G2) zróżnicowanych posiadają właściwości wydzielnicze substancji czynnych biologicznie takich jak: hormony czy aminy biogenne. Jednak zdecydowana większość NEN nie wykazuje właściwości wydzielniczych, które rejestrowane są klinicznie. Generalnie należy przyjąć, że w grupie najczęściej spotykanych NEN, tych których punktem wyjścia jest układ pokarmowy wyróżniamy:
• nowotwory hormonalnie czynne, odpowiedzialne za objawy kliniczne określonego zespołu chorobowego, np. zespół rakowiaka, zespół Zollingera-Ellisona (ZES), zespół przebiegający z nadprodukcją insuliny przez guz „insulinoma”, czy inne związane z nadprodukcją hormonalną,
• nowotwory nieczynne hormonalnie, które dominują wśród rozpoznanych NEN układu pokarmowego i stanowią od 65 nawet do 80% wszystkich przypadków.
Należy podkreślić, że w zależności od typu komórek, z których rozwijają się NEN, te które są guzami hormonalnie czynnymi powodują uwalnianie się do krwiobiegu odpowiednich dla nich hormonów, co jest przyczyną określonych zespołów endokrynnych. Przyjmuje się, że ok. 20–30% NET trzustki jest hormonalnie czynnych. W grupie chorych na NET jelita cienkiego (rakowiak) 10% chorych ma zespół rakowiaka, charakteryzujących się szeregiem objawów klinicznych związanych z nadmiernym wydzielaniem serotoniny i innych substancji czynnych przez komórki guza. W przypadku innej lokalizacji niż jelito cienkie zespół rakowiaka jest znacznie rzadziej spotykany. Może on wystąpić jako tzw. atypowy zespół „rakowiaka” u chorych z wydzielającymi guzami pochodzącymi z odcinka przedniego prajelita (foregut), jak oskrzele, żołądek czy dwunastnica. Głównym powikłaniem aktywnego zespołu rakowiaka jest choroba serca (CHD – carcinoid heart disease), obecna u chorych, u których proces tego typu jest zwykle zaawansowany i trwa wiele lat.
Czy wobec tego o wszystkich nowotworach neuroendokrynnych możemy powiedzieć, że są rakami?
Mimo zwykle wysokiego potencjału do dawania przerzutów zarówno lokalnych do okolicznych węzłów chłonnych, jak i odległych, absolutnie nie możemy powiedzieć, że wszystkie NEN są rakami. Nowotwory te podzielone są generalnie na dwie grupy. Pierwsza obejmuje guzy neuroendokrynne dobrze (NETG1) lub średnio zróżnicowane (NETG2) z indeksem proliferacyjnym Ki67<20%. Dodatkowo w grupie tej jest wyselekcjonowana grupa NETG3 czyli guzy dobrze zróżnicowane, ale z wysokim indeksem proliferacyjnym, wynoszącym powyżej 20%, ale zwykle poniżej 55%. Drugą grupą NEN o odmiennej charakterystyce biologicznej, są raki neuroendokrynne (NEC) oraz formy mieszane składające się z komponentu raka gruczołowego oraz raka neuroendokrynnego (MINEC). Biologia tego typu zmian przypomina rozwój i przebieg „zwykłego” raka i dlatego ta grupa odpowiada formie wysoce złośliwej NEN i jest tożsama z rakiem. Stąd w nazewnictwie te dwie grupy zostały wyodrębnione i rozpatrywane są zwykle odrębnie. Przyjmuje się, że NEN pochodzą z multipotencjalnej komórki prekursorowej, obejmującej wszelkie guzy neuroendokrynne (NET). Nowotwory tego typu zbudowane są z dobrze lub średnio zróżnicowanych komórek. NET tego typu potencjalnie produkuje pojedynczy hormon lub wiele hormonów i może być hormonalnie czynnym guzem. Drugą odmienną grupą są zmiany wywodzące się z pleuropotencjalnej komórki macierzystej, bez fenotypu neuroendokrynnego idące w kierunku raków neuroendokrynnych nisko zróżnicowanych, zwykle z wysokim indeksem proliferacyjnym lub formy mieszane. Ogólny termin NEN jest stosowany do wszystkich nowotworów tego typu, dominując w nazewnictwie nowotworów o pochodzeniu z układu pokarmowego, zaś w przypadku nowotworów neuroendokrynnych układu oddechowego stosuje się tradycyjne nazewnictwo obejmujące rakowiaka typowego i atypowego oraz niskozróżnicowane raki neuroendokrynne.
Dlaczego guzy neuroendokrynne tak trudno zdiagnozować?
Ponieważ stosunkowo rzadko występują, często nie dają też charakterystycznych objawów klinicznych obecności choroby nowotworowej, poza dość charakterystyczną grupą czynnych hormonalnie guzów, z towarzyszącymi objawami nadprodukcji hormonalnej. Większość guzów NET ma powolny wzrost, nie dając praktycznie żadnych objawów sugerujących typową chorobę nowotworową, dlatego prawidłowe rozpoznanie NEN jest zwykle odroczone w czasie. Co jest wysoce charakterystyczne dla zaawansowanych (z obecnymi przerzutami) postaci NEN, brak jest typowych objawów uogólnionej choroby nowotworowej, tak jak w przypadku raka, obejmujących ból, spadek wagi ciała, żółtaczkę czy wyniszczenie nowotworowe.
Jakie są objawy poszczególnych guzów neuroendokrynnych?
Objawy kliniczne NEN nieczynnych hormonalnie, które stanowią większość NEN układu pokarmowego, związane są z masą guza lub guzów, uciskiem przez powiększającą się patologiczną masę nowotworu, rzadko naciekaniem sąsiadujących struktur, a także częstym występowaniem przerzutów, szczególnie do wątroby i węzłów chłonnych, nawet bez objawów klinicznych ich zajęcia. Najczęstszym objawem jest niecharakterystyczny ból w jamie brzusznej, utrzymujący się miesiącami, a nawet latami. Związane to może być, z miejscowym, zwykle powolnym wzrostem guza, obecnością podniedrożności lub wolno postępującą niedrożnością jelita w następstwie wzrostu guza w świetle lub poza światłem jelita oraz obecnością reakcji desmoplastycznej (zwłóknienia) w obrębie krezki jelita wywołaną działaniem substancji hormonalnie czynnych wydzielanych przez guz. Nieco odmienną grupą są guzy hormonalnie czynne (wydzielnicze), powodujące hipersekrecję substancji czynnych biologicznie (hormony, aminy biogenne i inne substancje czynne biologicznie). W tabeli 1. przedstawiono hormonalnie czynne najczęściej spotykane NEN układu pokarmowego.
A charakterystyczne dla rakowiaka zaczerwienie twarzy i/lub górnej połowy ciała z czym konkretnie jest związane?
Zaczerwienie twarzy lub górnej połowy ciała (ang. flushing), jest składową klinicznie występującego zespołu rakowiaka związanego z czynnością hormonalną guza, występuje ona u ok. 70% chorych z tym zespołem. Przyczyną objawów zespołu „rakowiaka” jest obecność przerzutów zwykle do wątroby, z uwalnianiem do krążenia ogólnego (systemowego) czynników wazoaktywnych, w tym serotoniny. Nadmiar tych czynników jest zwykle neutralizowany przez wątrobę, pełniącą rolę filtra. W przypadku obecności przerzutów w samej wątrobie następuje uwolnienie tych substancji bezpośrednio do krążenia żylnego – systemowego i dalej do wszystkich komórek ciała, z pominięciem komórek wątrobowych, co daje efekt kliniczny objawów związanych z obecnością zespołu rakowiaka. Charakterystyczne zaczerwienienie twarzy to obwodowe objawy naczynioruchowe (kilkuminutowe zaczerwienienie twarzy i szyi z tachykardią, zawrotami głowy, niekiedy z obrzękiem lub nadmiernym poceniem), wywołane głównie działaniem serotoniny i histaminy. Zaczerwienienie skóry twarzy początkowo pojawia się po czynnikach prowokujących, którymi są alkohol i pokarmy zawierające tyraminę, która jest potrzebna do syntezy serotoniny (sery pleśniowe, czekolada, czerwone wino, ciasta, owoce cytrusowe), później pojawia się bez prowokacji pokarmem. W przypadku braku przerzutów do wątroby występujący kliniczny zespół rakowiaka może być związany z uwolnieniem substancji czynnych z guza, zajmującego przestrzeń zaotrzewnową, bezpośrednio do splotów żylnych krążenia systemowego. Należy wspomnieć, że stanem zagrażającym życiu jest przełom rakowiaka, charakteryzujący się głębokim zaczerwienieniem, skurczem oskrzeli, przyspieszeniem akcji serca wraz z zaburzeniami rytmu serca oraz szybko zmieniające się ciśnienie krwi. Przełom jest spowodowany gwałtownym uwolnieniem się substancji czynnych z guza, między innymi serotoniny i innych mediatorów naczynioruchowych. Reakcja tego typu może być wystymulowana znieczuleniem do zabiegu operacyjnego, samym zabiegiem operacyjnym lub w trakcie zabiegu usunięcia guza.
Skoro guzy neuroendokrynne dają tak niecharakterystyczne objawy, często kojarzone z innymi chorobami przewodu pokarmowego, to jak wygląda ich diagnostyka?
Nowotwory neuroendokrynne z racji swej rzadkości oraz w większości przypadków niespecyficznych, nietypowych objawów rozpoznawane są zwykle późno, już w zaawansowanej postaci. W szczególności NEN układu pokarmowego, rozpoznaje się często przypadkowo jako masę guza pierwotnego w przypadku guza trzustki lub przerzutów do krezkowych węzłów chłonnych, w przypadku NEN pochodzących z jelita cienkiego lub jako zmiany przerzutowe do wątroby albo do dystalnych węzłów chłonnych w przypadku innych lokalizacji lub w przypadku ogniska o niewiadomym pochodzeniu (FPI – focus primarius ignotus). Diagnostyka nieczynnych hormonalnie, stosunkowo wolno rosnących GEP-NEN, jest zwykle opóźniona nawet o kilka lat, średnio o 5 lat. Diagnostyka NEN obejmuje standardowe badanie kliniczne z zebraniem wywiadu rodzinnego, badania laboratoryjne ogólne oraz specyficzne dla NEN, zwykle o wysokiej specyficzności w przypadku podejrzenia lub jawnego zespołu hormonalnie czynnego NEN, przebiegającego z charakterystycznymi objawami klinicznymi. Dodatkowo kluczowym elementem diagnostyki jest stwierdzenie ogniska pierwotnego oraz wyjściowa ocena stadium zaawansowania procesu nowotworowego na postawie badań obrazowych. Obrazowanie NEN składa się z badań strukturalnych takich jak: tomografia komputerowa (TK), USG, badania endoskopowe, rezonans magnetyczny (MRI) oraz wysoce specjalistycznych, takich jak: EUS (endoskopowe USG). Drugą grupą badań obrazowych niezbędnych w diagnostyce NEN są badania czynnościowe w oparciu o obrazowanie receptorów somatostatynowych oraz badania obrazowe oceny mechanizmu gromadzenia oraz utylizacji znakowanych analogów amin biogennych.
Jakie podstawowe badania hormonalne trzeba wykonać, aby zdiagnozować guzy neuroendokrynne? Czy w przypadku tych nowotworów istnieją jakieś swoiste dla nich markery?
W tabeli 1. przedstawiono podstawowe badania hormonów oraz innych specyficznych substancji aktywnych metabolicznie oraz mniej specyficzne markery NEN, w tym najbardziej obecnie popularny marker, jakim jest chromogranina A (CgA), wykorzystywane obecnie w diagnostyce laboratoryjnej chorych na NEN. Oznaczenie stężenia CgA wykorzystywane jest od bardzo wielu lat w diagnostyce oraz w dalszym klinicznym prowadzeniu chorych na NEN. Jej wartość, z uwagi na małą specyficzność, jest obecnie kwestionowana. Z uwagi na powszechność dostępu do oznaczeń CgA oraz wieloletnie doświadczenie jej oznaczania w ocenie biochemicznej chorych na NEN jest ona nadal wykorzystywana klinicznie. Inne parametry specyficzne dla określonych grup NEN, w zależności od lokalizacji oraz współistnienia specyficznych zespołów hormonalnie czynnych guzów NEN są przedstawione w tabeli 1. Nowym, niezmiennie atrakcyjnym narzędziem w ocenie NEN jest opracowany przez naukowców z Uniwersytetu Yale w USA test diagnostyczny wykorzystujący krew obwodową pacjenta z oznaczeniem panelu specyficznych transkryptów genowych, związanych z obecnością, aktywnością i dalszym rozwojem tego typu nowotworów. Określony specyficzny panel transkryptów genowych (NETest®) jest opracowany na podstawie analizy 51 genów aktywowanych w komórkach guzów neuroendokrynnych związanych z ich obecnością, aktywnością, proliferacją i dalszym wzrostem. NETest® jest obecnie w trakcie klinicznej weryfikacji i w najbliższej przyszłości może stać się jednym z podstawowych narzędzi laboratoryjnych w szeroko pojętej diagnostyce NEN.
Co mogą nam powiedzieć badania obrazowe o guzach neuroendokrynnych? Na czym polega szerokie spektrum diagnostyczno-prognostyczne scyntygrafii w rozpoznaniu i leczeniu tych nowotworów?
Rola obrazowania w diagnostyce NEN i w dalszym klinicznym prowadzeniu chorych na NEN jest nie do przecenienia, z uwagi na często dużą rozbieżność obrazu klinicznego oraz rzeczywistego stadium zaawansowania procesu chorobowego, zwykle z zajęciem wielu narządów przez przerzuty. Obraz taki z niedoszacowaniem klinicznym zaawansowanych postaci NEN jest typowy i wynika często ze skąpych objawów klinicznych prezentowanych przez chorych na NEN. Generalnie, rolą diagnostyki obrazowej jest uwidocznienie ogniska pierwotnego, ocena stadium zaawansowania w postaci uwidocznienia ognisk wtórnych NEN (przerzutów) wraz z oceną ich wielkości oraz dokładnej lokalizacji. Obrazowa diagnostyka wstępna ma za zadanie potwierdzić czy wykluczyć obecność NEN. W przypadku potwierdzenia obecności NEN, obrazowanie służy ocenie charakterystyki wielkości i położenia guza/guzów w stosunku do innych narządów i tkanek wraz z oceną możliwości leczenia chirurgicznego. Z uwagi na zwykle odmienną biologię wzrostu NEN niż „standardowych” raków w leczeniu chirurgicznym NEN ogromne znaczenie ma znalezienie ogniska pierwotnego wraz z dokładnym opisem lokalizacyjnym, umożliwiające chirurgowi dokonanie zabiegu radykalnego. W wielu przypadkach NEN przebiegających wyjściowo z uogólnieniem procesu chorobowego. W przypadku prowadzonego aktywnego leczenia przeciwnowotworowego, badania obrazowe oceniają skuteczność prowadzonej terapii na podstawie standardowych parametrów oceny radiologicznej (strukturalnej). W przypadku obrazowania receptora somatostatynowego (SSTR) z oceną stopnia ekspresji receptora w zmianach chorobowych, badania tego typu dostarczają informacji zarówno o lokalizacji ogniska pierwotnego oraz potencjalnych przerzutów z oceną stadium zaawansowania oraz determinują użycie specyficznego leczenia związanego z wykorzystaniem syntetycznych analogów receptora SSTR, które to leczenie jest podstawową terapią w zaawansowanych nieresekcyjnych postaciach NEN udokumentowaną w randomizowanych badaniach klinicznych, dotyczącą potencjalnego użycia analogów receptora w dalszym leczeniu skojarzonym. W przypadku radykalnego leczenia chirurgicznego, badania obrazowe służą identyfikacji potencjalnej wznowy lokalnej oraz obecności przerzutów odległych w trakcie klinicznej obserwacji. W badaniach obrazowych w każdym przypadku mają zastosowanie zarówno typowe badania strukturalne, jak CT czy MRI oraz badania scyntygraficzne, w większości przypadków obrazowanie receptorów SST za pomocą metod scyntygraficznych czy obecnie coraz częściej PET.
Co jest podstawą do postawienia rokowania w przypadku guzów neuroendokrynnych?
Podstawą rokowania chorych na NEN jest ocena wyjściowego stadium zaawansowania, zwykle kliniczne niedoszacowania, stopień zróżnicowania komórek NEN (grading – G) oraz pierwotna lokalizacja NEN. W zależności od położenia ogniska pierwotnego i w zależności od lokalizacji w obrębie pierwotnej cewy prajelita, wyróżniamy guzy wywodzące się z odcinka przedniego (foregut obejmuje: płuca, oskrzela, tarczyca, grasica, przełyk, żołądek, dwunastnica oraz proksymalny odcinek jelita cienkiego), odcinka środkowego (midgut – jelito cienkie i kątnica) oraz odcinka tylnego (hindgut – pozostałe jelito grube do odbytu). Kolejną kategorią są przypadki braku uwidocznienia ogniska pierwotnego (FPI). Znaczenie ma również czy NEN jest guzem układu pokarmowego, oddechowego czy pochodzi z innych narządów. Podobne komórki NEN przy innej lokalizacji ogniska pierwotnego mogą się zachowywać odmiennie oraz wymagać odmiennego dalszego prowadzenia czy wręcz innego leczenia mimo wspólnego pochodzenia jako NEN.
Ostatnio coraz częściej podkreśla się, że aby opieka onkologiczna była skuteczna powinna mieć charakter kompleksowy. Jacy specjaliści powinni wchodzić w skład takiego zespołu zajmującego się pacjentem z guzami neuroendokrynnymi?
Ostatnio mamy wiele dostępnych metod leczenia, szczególnie zaawansowanych NEN. Ze względu na rzadkość występowania NEN, nie wszyscy lekarze i szpitale, mają pełną wiedzę, aby poradzić sobie z tak złożonymi nowotworami i tym samym często bardzo trudnymi pacjentami. Dlatego bardzo ważne jest, aby wszystkie problemy związane z NEN były omawiane i uzgadniane przez grono specjalistów zajmujących się diagnostyką oraz leczeniem tego typu chorych, tworzących wielodyscyplinarny zespół. Zespół taki obejmuje, co najmniej jednego eksperta w dziedzinie NEN. Wytyczne, co do postępowania w NEN, szczególnie układu pokarmowego oraz nowotworów neuroendokrynnych oskrzeli i płuc opracowało Europejskie Towarzystwo Guzów Neueroendokrynnych (ENETS). W Polsce podobne opracowanie zostało przygotowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych.
Jakie metody leczenia są stosowane u pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi i od czego zależy ich wybór?
Podstawowym i optymalnym leczeniem chorych na NEN jest zabieg operacyjny. W przypadku możliwości resekcji (usunięcia) zmiany pierwotnej i/lub przerzutów, leczenie takie przyjmuje się za optymalne z uwagi na intencję całkowitego wyleczenia (ITT). Kiedy brak jest resekcyjności zmiany pierwotnej, dąży się, mimo wszystko, do jak największej redukcji masy guza, w celu poprawy rokowania chorych. W przypadku braku możliwości leczenia chirurgicznego lub po leczeniu operacyjnym zmiany pierwotnej i/lub wtórnych, ale obecności innych zmian i procesu rozsianego w dalszym postępowaniu zakłada się generalnie dwie strategie. U chorych z NETG1 dobrze zróżnicowanym, z powolnym wzrostem oraz niewielką objętością NEN, możliwa jest strategia wyczekująca, tzw. wait and watch (obserwacja). Strategia ta ma coraz mniej zwolenników z uwagi na wprowadzenie do powszechnego użycia bezpiecznych leków, jakimi są syntetyczne analogii somatostatyny. W przypadku procesu zaawansowanego, nieresekcyjnego powszechnie stosowane jest leczenie skojarzone, jako pierwszoplanowe, wspomniane leczenie analogami SST. Jeśli nastąpi dalsza progresja choroby stosowane są różne metody leczenia skojarzonego z wykorzystaniem leków molekularnych (Everolimus i Sunitynib w ramach programu terapeutycznych w przypadku zaawansowanych, progresywnych NETG1 i G2 trzustki), peptydowej terapii radioizotopowej (PRRT – Peptide Receptor Radionuclide Therapy) oraz chemioterapii. Z innych metod należy wspomnieć o leczeniu lokalnym, najczęściej ma to miejsce w przypadku zajęcia wątroby. W leczeniu są także wykorzystywane różne techniki – najczęściej termoablcja, ablacja mikrofalowa, brachyterapia HDR pod kontrolą tomografii komputerowej oraz radioembolizacja z wykorzystaniem sfer znakowanych itrem (90Y).
U jakich pacjentów stosowane są analogi somatostatyny, a u jakich chemioterapia?
Terapia zmian nieresekcyjnych, szczególnie dobrze i średnio zróżnicowanych (NETG1 i NETG2), w pierwszym rzędzie powinna uwzględniać leczenie systemowe. Najważniejsze i najpowszechniej obecnie wykorzystywane jest leczenie analogami receptora somatostatynowego (SST). Chemioterapia wykorzystywana jest w przypadku raków neuroendokrynnych (niskozróżnicowanych G3) oraz w wyselekcjonowanych przypadkach dobrze i średnio zróżnicowanych NEN po niepowodzeniu innych metod terapii. Syntetyczne analogi receptora SST wiążą się swoiście z receptorem SST, który często jest obecny w nadmiarze na komórkach guza. Po trwałym związaniu z receptorem, analog działa hamująco na uwalnianie wielu hormonów peptydowych, wydzielanych przez komórki NEN w układzie pokarmowych, oddechowym oraz innych narządach w skupiskach komórek neuroendokrynnych. Dodatkowo analogi antagonizując działanie czynnika wzrostu w komórkach nowotworowych, mogą prowadzić do apoptozy komórek guza. Generalnie wpływ analogów somatostatyny jest wielokierunkowy z dominującym działaniem kontroli objawów nadprodukcji hormonalnej oraz efektem antyangiogennym i antyproliferacyjnym u większości chorych, niezależnie od czynności hormonalnej guza. Lokalne zabiegi cytoredukcyjne należy łączyć z leczeniem systemowym w przypadku leczenia objawów wydzielniczych guza.
Czy w przypadku chorych na nowotwory neuroendokrynne stosowane są innowacyjne terapie molekularne i czy są one dostępne dla polskich pacjentów?
W przypadku nieresekcyjnych, zaawansowanych oraz progresywnych NET trzustki dostępne są obecnie programy lekowe z wykorzystaniem preparatów Ewerolimus oraz Sunitynib. W przypadku innej lokalizacji NEN niż układ pokarmowy oraz układ oddechowy, istnieją dowody na skuteczność Ewerolimusu, jednak jego wykorzystanie poza chorymi na NETG1 i G2 trzustki jest znikome. Inne innowacyjne terapie molekularne dla chorych na zaawansowane postacie NEN nie są obecnie dostępne klinicznie.
A tzw. leczenie PRTT z wykorzystaniem izotopów promieniotwórczych, u jakich pacjentów jest skuteczne? I czy jest to terapia refundowana w naszym kraju?
Leczenie znakowanymi radioizotopowo analogami receptora somatostatynowego (PRRT – Peptide Receptor Radionuclide Therapy) jest stosowane u chorych na zaawansowane, nieresekcyjne, zwykle progresywne NEN oraz w celu złagodzenia objawów klinicznych wywoływanych przez nadprodukcję hormonalną, szczególnie w przypadku, kiedy dotychczasowe metody leczenia okazały się nieskuteczne. Leczenie tego typu jest znane i cenione od połowy lat 90. Obecnie skuteczność leczenia została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym. Generalnie PRRT stosuje się u chorych na dobrze i średnio zróżnicowane NET (G1 i G2), w wyselekcjonowanych przypadkach u chorych na NETG3 (wyższy indeks proliferacyjny), u których stwierdzono na podstawie badania obrazowego receptorów somatostatynowych (SRS lub PET) wysoką ich ekspresję. Terapia jest wysoce skuteczna u większości chorych, zarówno w wydłużeniu całkowitego przeżycia (OS) oraz wydłużenia czasu wolnego od progresji (PFS). Potwierdzono też skuteczność kliniczną z poprawą sprawności fizycznej oraz znaczącą redukcję objawów klinicznych związanych z nadprodukcją hormonalną. Na podstawie randomizowanego badania III fazy (Netter-1) udokumentowano skuteczność PRRT w guzach pochodzących z odcinka środkowego prajelita. Obecna rejestracja EMA oraz FDA rozszerzyła możliwość stosowania PRRT na inne NEN układu pokarmowego z zachowaną wysoką ekspresją receptora SST na podstawie badań receptorowych. Terapia jest refundowana przez NFZ w ramach leczenia radioizotopowego lub na podstawie karty DILO. PRRT z uwagi na użycie tzw. „beta emiterów” w terapii, czyli itr (90Y) oraz lutet (177Lu) jest wysoce komfortowa dla chorego oraz dla zespołu terapeutycznego i może być prowadzona w warunkach ambulatoryjnych. Z uwagi na rodzaj promieniowania oraz obliczenia dozymetrii zewnętrznej, nie ma potrzeby izolowania chorego od otoczenia.
Jak Pan profesor ocenia poziom i dostępność do diagnostyki oraz leczenia pacjentów z guzami neuroendokrynnymi w Polsce, czy daleko nam do europejskich standardów? Jakich terapii nam brakuje?
W Polsce poziom dostępności do leczenia, w szczególności zaawansowanych postaci NEN obejmujących chorych z brakiem lub ograniczeniem możliwości leczenia chirurgicznego jest bardzo dobry. Wykorzystujemy wszelkie formy leczenia sugerowane w zaleceniach europejskich. Dodatkowo dzięki rodzimej produkcji i rejestracji radioizotopów (90Y i 177Lu) mamy stosunkowo wysoki odsetek chorych leczonych terapią radioizotopową (PRRT), która wydaj się metodą najbardziej skuteczną, obdarzoną stosunkowo niewielką ilością działań niepożądanych.
Rozmawiała
Aleksandra Rudnicka
GPO 1/2018
Autor tekstu:
