Podłoże genetyczne guzów neuroendokrynnych
2019-11-06
Dr hab. n. med. Mariola Pęczkowska z Kliniki Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie przedstawia podłoże genetyczne guzów neuroendokrynnych i wskazuje na konieczność badań w tym kierunku u pacjentów. Określenie mutacji pozwala zarówno na wykrycie choroby we wczesnym stadium, jak i skuteczne leczenie, a przede wszystkim ma znaczenie profilaktyczne nie tylko dla pacjenta, ale i jego rodziny.
Nowotwory neuroendokrynne (NEN) stanowią rzadko występującą, niejednorodną grupę nowotworów, którą cechuje heterogenność zarówno w przebiegu klinicznym, biologii rozwoju, jak i w obrazie morfologicznym. Nowotwory neuroendokrynne (NEN), wywodzą się z wyspecjalizowanych komórek neuroendokrynnych rozproszonych lub w skupiskach w obrębie praktycznie całego ciała. Obecnie uważa się, że komórki neuroedokrynne rozproszone są w nabłonku błony śluzowej żołądka, kosmków i krypt jelita, dróg żółciowych, tworzą wyspy w trzustce oraz występują poza przewodem pokarmowym w płucach, grasicy, skórze, gruczole krokowym, nadnerczach, tarczycy, nerkach, podwzgórzu, przysadce oraz w ciałach przyzwojowych układu nerwowego przywspółczulnego i współczulnego. NEN dzieli się na „wydzielające” przy obecności objawów hipersekrecji hormonalnej (możliwa synteza ponad 40 substancji biologicznie aktywnych) lub „niewydzielające” przy braku aktywności hormonalnej. Dominują żołądkowo-jelitowo-trzustkowe nowotwory neuroendokrynne. Rzadziej występujące nowotwory neuroendokrynne to paraganglioma i pheochromocytoma, rak z komórek Merkla, rak rdzeniasty tarczycy oraz inne rzadkie nowotwory komórek DES.
Podłoże genetyczne jest istotnym czynnikiem patogenetycznym części nowotworów neuroendokrynnych – około 10–15% guzów neuroendokrynnych trzustki może występować w przebiegu choroby von Hippla-Lindau (VHL), MEN-1 (zespół gruczolakowatości wewnątrz-wydzielniczej typu 1), a rak rdzeniasty tarczycy to stały objaw zespołu MEN-2 (zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2).
W przypadku rodzinnego występowania NEN lub obecności drugiego NEN należy wykonać pełną diagnostykę genetyczną. Diagnostyka genetyczna powinna być zapoczątkowana zebraniem szczegółowej historii rodzinnej, a w kolejnym etapie – pobraniem krwi w celu badania DNA. Cechą charakterystyczną NEN związaną z określonym zespołem genetycznym jest to, że ujawniają się około 15 lat wcześniej niż sporadyczne guzy NEN, czyli na ogół dotyczą ludzi młodych (przed 50 r.ż), zmiany są zwykle wieloogniskowe, mogą towarzyszyć im inne nowotwory. Częstość współistnienia drugiego/trzeciego nowotworu u chorych na NEN wynosi ok. 12–15%.
Nowotworem neuroendokrynnym (NEN), w którym udział czynników genetycznych jest największy to pheochromocytoma/paraganglioma (PPGL). Postęp biologii molekularnej w diagnostyce PPGL z każdym kolejnym rokiem przynosi odkrycie nowych genów predysponujących do wystąpienia choroby. Poza 8 genami (RET, VHL, NF1, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD) odpowiedzialnymi za najczęstsze zespoły dziedziczne PPGL, znamy obecnie ponad 20 genów predysponujących, w tym: MEN 1, MAX, TMEM127, EGLN1/PHD2, KIF1ß, IDH1, HIF2α, FH, MDH2, GDNF, ATRX i inne.
Częstość genetycznie uwarunkowanych postaci PPGL związanych z mutacjami germinalnymi (zarodkowymi) ocenia się na ok. 40%. Mutacje somatyczne, czyli w tkance guza, stwierdzono w 25–30% guzów. Łącznie mutacje germinalne i somatyczne obecne są w 60% PPGL, co czyni tę chorobę jedną z najczęstszych chorób o podłożu genetycznym.
Do klasycznych zespołów dziedzicznych zaliczamy:
1) gruczolakowatość wewnątrzwydzielniczą typu 2 A i B (ang. multiple endocrine neoplasia type 2 – MEN-2A i MEN-2B),
2) chorobę (zespół) von Hippla-Lindaua (VHL),
3) nerwiako-włókniakowatość typu I (NF1),
4) zespół guza chromochłonnego i przyzwojaków (ang. pheochromocytoma-paraganglioma syndrome – PGL).
Co ciekawe, w znacznym procencie wywiad rodzinny w kierunku występowania tego typu nowotworów jest negatywny. Wiąże się to z rodzajem przekazywania informacji dziedzicznej w rodzinie, które jest powodem tego, że całe generacje mogą być wolne od choroby, a także z penetracją choroby, czyli „zdolnością” zmutowanego genu do wywołania choroby.
To, co jest niezwykle istotne w przypadku wszystkich zespołów dziedzicznych w NEN to fakt, że zazwyczaj są to zespoły wielonowotworowe, a więc wczesna diagnostyka i podjęcie leczenia ma bardzo duże znaczenie. Cechą charakterystyczną tych nowotworów jest powolny wzrost, w wielu przypadkach nawet zmiany potencjalnie złośliwe mogą być skutecznie leczone, jeśli właściwa diagnoza będzie postawiona odpowiednio wcześnie. Te zależności zostały najlepiej poznane w PPGL. Wytyczne Endocrine Society z 2014 r. oraz Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 r. wskazują na konieczność wykonywania badań genetycznych u wszystkich chorych z PPGL.
Nowotwory dziedziczne stanowią szczególną grupę chorób nowotworowych. Choć są to na ogół rzadkie zespoły chorobowe, to profilaktyka, wczesne wykrywanie i leczenie ma istotne znaczenie nie tylko dla chorego, ale także jego rodziny (wyodrębnienie osób z grupy ryzyka) oraz całego społeczeństwa. Choroby te na ogół dotyczą ludzi młodych, aktywnych zawodowo.
Oblicza się, że każdego roku umiera w Polsce kilka tysięcy młodych dorosłych z powodu nowotworów dziedzicznych. Problem ten dostrzeżono i doceniono w wielu krajach. Właściwe rozpoznanie genetyczne na podstawie analizy DNA chorego pozwala wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie z zasadami medycyny personalizowanej oraz objąć opieką osoby z grupy ryzyka. Należy jeszcze raz podkreślić, że zdecydowana większość tych chorych (ponad 90%) ma negatywny wywiad rodzinny, a więc rozpoznanie może być postawione jedynie na podstawie specyficznych testów genetycznych (DNA).
Pomimo dynamicznego rozwoju badań genetycznych w PPGL na całym świecie, w Polsce nadal nie ma ośrodka, który dysponowałby możliwościami pełnej diagnostyki genetycznej tych chorych w ramach refundacji z NFZ. Warto też podkreślić, że zespół badaczy z Polski zajmujący się tym problemem w ramach szeroko zakrojonej współpracy międzynarodowej z ośrodkami w Niemczech (Monachium, Drezno, Freiburg, Wurzburg, Rostock), Francji (Paryż), Włoszech (Florencji), Holandii (Nijmegen) i USA (New Haven – Yale) przyczynił się do rozwoju światowej wiedzy na temat etiopatogenezy rozwoju tego typu nowotworów oraz do zmiany zasad diagnostyki i specjalistycznego leczenia tych chorych.
W ramach tych badań odkryto między innymi mutację założycielską genu SDHD charakterystyczną dla populacji Polski i opracowano jej profil ryzyka. Odkrycie to ma zasadnicze znaczenie kliniczne dla polskich pacjentów z PPGL i wytycza kierunki diagnostyki, leczenia i odległej obserwacji zgodnie z zasadami medycyny personalizowanej.
Pomimo nieco mniejszego udziału czynników genetycznych innych niż PPGL typach nowotworów neuroendokrynnych, w wielu przypadkach, a przede wszystkim w guzach trzustki badanie DNA może być niezbędne do uzyskania właściwego rozpoznania, a co za tym idzie do wdrożenia dalszego postępowania zgodnego z medycyną personalizowaną.
GPO 1/2018
Autor tekstu:
