Celowana Terapia Radioligandowa (radioligand therapy – RLT)

 

Nowotwory neuroendokrynne (NEN) stanowią bardzo heterogenną grupę. Do tej pory uznawano je za rzadkie choroby, jednak coraz częściej są one diagnozowane i w przeciągu ostatnich 30 lat nastąpił siedmiokrotny wzrost ich rozpoznawalności. Szacuje się obecnie, że corocznie stwierdza się 5-6 nowych przypadków tych nowotworów na 100 tysięcy. Jeśli uwzględnimy wszystkie NEN wywodzące się z układu pokarmowego, które stanowią 60-70% wszystkich tego typu nowotworów, to są one obecnie drugimi pod względem częstości występowania nowotworami układu pokarmowego po raku jelita grubego. Nie ma tu żadnych preferencji, jeśli chodzi o wiek czy płeć, poza nowotworami neuroendokrynnymi wyrostka robaczkowego, które są na ogół rozpoznawane przypadkowo u młodszych osób podczas zabiegu appendektomii (usunięcia wyrostka).

 

Nowotwory neuroendokrynne wywodzą się z komórek neuroendokrynnych rozproszonych w całym organizmie, tworząc rozlany system endokrynny. Jest on umiejscowiony w największym procencie w układzie pokarmowym i w układzie oddechowym, dlatego też pod względem częstości występowania nowotworów neuroendokrynnych, na pierwszym miejscu plasują się NEN układu pokarmowego. Kolejną grupą nowotworów neuroendokrynnych są nowotwory neuroendokrynne układu oddechowego. Bardzo rzadko występują one w innych lokalizacjach; w rzucie rdzenia nadnerczy (guz chromochłonny), czy w obrębie obwodowego układu nerwowego guzy o typie przyzwojaków – paraganglioma, a ekstremalnie rzadko w innych lokalizacjach takich jak: jajnik, macica, jądra, prostata, skóra.

 

Nowotwory neuroendokrynne są bardzo heterogenną grupą, także pod względem klinicznym. Większość NEN jest dobrze zróżnicowana i charakteryzują się one dużo powolniejszym przebiegiem niż inne raki. Osobną grupę stanowią NEN o niskim stopniu zróżnicowania i bardzo wysokim stopniu agresywności. Są to tzw. raki neuroendokrynne. Ta grupa nowotworów jest wyjątkowo agresywna i chorzy, u których istnieje podejrzenie tego typu raków powinni być natychmiast kierowani do onkologów.

 

Charakterystyczną cechą NEN dobrze zróżnicowanych, czyli guzów neuroendokrynnych (NET), jest nadekspresja receptora dla somatostatyny na powierzchni błony komórek nowotworowych. Cecha ta jest wykorzystywana zarówno w diagnostyce, jak i w leczeniu celowanym w oparciu o analogi receptora somatostatynowego.

 

 

Guzy neuroendokrynne (NET) jest trudno rozpoznać, ich diagnostyka trwa czasami kilkanaście lat. Powodem tego jest fakt, że większość nowotworów neuroendokrynnych nie daje żadnych objawów charakterystycznych i aż około 80% jest rozpoznawana przypadkowo, niestety na ogół w fazie zaawansowanej, czyli z obecnymi przerzutami odległymi najczęściej do wątroby. Od 10 do 20% nowotworów dobrze zróżnicowanych wydziela różne substancje aktywne, które w nadmiarze dają zespoły przebiegające z objawami klinicznymi, takimi jak: biegunka, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy i dekoltu bądź twarzy i górnej połowy ciała o różnym odcieniu w zależności od położenia ogniska pierwotnego. Niestety zarówno biegunka, jak i uderzenia gorąca są mało charakterystycznymi objawami, a bóle w nadbrzuszu, bardzo często są mylone z innymi chorobami układu pokarmowego.

 

Diagnostyka nowotworów neuroendokrynnych opiera się na kilku elementach: diagnostyce klinicznej, obrazowej, biochemicznej oraz patomorfologicznej, czyli badaniu fragmentu zmienionej tkanki z guzem, potwierdzającym obecność tego typu nowotworu.

 

USG jamy brzusznej jest na ogół pierwszym badaniem obrazowym, podczas którego stwierdzane są np. zmiany ogniskowe w wątrobie czy powiększone węzły chłonne. Z takimi zmianami chorzy są kierowani do dalszej specjalistycznej diagnostyki. Wykorzystuje się różne metody: od badań endoskopowej ultrasonografii (EUS), które to badanie jest najczulszym badaniem w kierunku detekcji drobnych zmian w trzustce, czy standardowe endoskopowe badanie żołądka lub jelita grubego, po strukturalne badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa (TK), czy rezonans magnetyczny (MR).

 

Badaniem pierwszego wyboru i najczęściej stosowanym jest tomografia komputerowa wielofazowa przed i po podaniu dożylnym środka kontrastującego obejmujące całą jamę brzuszną oraz całą miednicę. Niedopuszczalne jest badanie tylko jamy brzusznej z uwagi na lokalizację większości zmian jelita cienkiego w miednicy, gdzie lokalizacyjnie najczęściej spotyka się NET jelita cienkiego (rakowiaki).

 

W diagnostyce strukturalnej wykorzystuje się także rezonans magnetyczny (MR), który jest najczulszą metodą, jeśli chodzi o diagnostykę obecności zmian ogniskowych (przerzutów) w wątrobie. Konieczne jest też wykonanie obrazowych badań czynnościowych, które wykazują obecność zmian ogniskowych z nadekspresją receptora somatostatynowego (SSTR). Konieczne jest przeprowadzenie u chorego z podejrzeniem NEN badań biochemicznych i oceny endokrynologicznej. Badania potencjalnej czynności hormonalnej guza wykonuje się celem stwierdzenia, czy mamy do czynienia z nowotworem wydzielającym, czy niewydzielającym. W NEN wydzielających (sekrecyjnych) guz produkuje i wydziela do krwiobiegu określone substancje czynne biologicznie jak hormony, aminy biogenne i inne substancje czynne hormonalnie.

 

Niestety nie mamy wysoce swoistych markerów dla nowotworów neureoendokrynnych (NEN). Co prawda w diagnostyce tych nowotworów są wykorzystywane dwa markery: chromogranina A (CgA) i swoista enolaza neuronalna (NSE), ale oba markery nie są wystarczająco czułe i swoiste dla NEN. Istnieje wiele innych stanów chorobowych, które dają fałszywie dodatnie wyniki, szczególnie jeśli chodzi o CgA, jak i jest wiele leków, które mogą wpływać na fałszywie wysokie wyniki tego markera. W przypadku NEN mamy do czynienia ze złożoną diagnostyką, wykorzystującą wszystkie dostępne nam metody diagnostyki obrazowej – czynnościowej i strukturalnej – jak i badania krwi, moczu i hormonów.

 

 

Z roku na rok obserwujemy coraz większy odsetek pacjentów, u których NEN są rozpoznawane w fazie zaawansowania lokoregionalnego, czyli ograniczonego do jednego narządu, ewentualnie do węzłów chłonnych w okolicy tego narządu. Daje to możliwość radykalnego usunięcia chirurgicznego guza u tych chorych i ich całkowitego wyleczenia. Niestety nadal odsetek tych pacjentów jest zbyt niski. Na ogół chorzy tacy trafiają do chirurgów przypadkowo, z powodu silnych bólów brzucha bądź z powodu objawów podniedrożności, czy niedrożności, które wymuszają operację. Zdarza się czasem, że pacjent z uporczywymi i silnymi bólami brzusza jest kierowany na tomografię komputerową (TK) i to radiolog rozpoznaje drobną zmianę, np. w jelicie cienkim i większą charakterystyczną zmianę węzłową w krezce jelita, z sugestią, że może to być nowotwór neuroendokrynny (NET/ NEN). Wówczas konieczne jest pogłębienie diagnostyki i jeśli jest możliwość, operuje się pacjenta. Należy zaznaczyć, że w przypadku NEN wywodzących się z jelita cienkiego, czyli rakowiaka jelita cienkiego, nawet w przypadku, kiedy choroba jest zaawansowana, czyli stwierdzono przerzuty odległe, np. w wątrobie – warto jest rozważyć operację i usunąć zmianę pierwotną z jelita cienkiego i zmiany węzłowe z krezki. Są dane, które potwierdzają, że chorzy Ci mają później lepsze rokowanie, lepiej reagują na leczenie i wydłuża się ich mediana czasu przeżycia.

 

 

Pacjenci, u których nastąpił już rozsiew choroby do innych narządów, w zależności od rozpoznania podtypu nowotworu neuroendokrynnego, mogą być poddani chemioterapii, leczeniu analogami somatostatyny, celowanej terapii radioizotopowej lub leczeniu molekularnie celowanemu. W przypadku raków neuroendokrynnych, czyli tej niewielkiej grupy bardzo agresywnych nowotworów neuroendokrynnych pierwszoplanową rolę odgrywa leczenie systemowe chemioterapią. Natomiast, u większości pacjentów z guzami neuroendokrynnymi mamy do czynienia z nowotworami dobrze (G1) i średnio (G2) zróżnicowanymi, które zwykle charakteryzują się nadekspresją receptorów somatostatynowych. Badania obrazowe czynnościowe – scyntygrafia receptorów somatostatynowych czy w technice SPECT czy PET – uwidacznia nam nadekspresję receptorów w zmianach.

 

U tych pacjentów na ogół powinno zastosować się inny rodzaj leczenia – leczenie celowane w oparciu o syntetyczne analogi somatostatyny. Są to leki, które łącząc się z receptorem na komórkach nowotworu, zarówno hamują wydzielanie substancji hormonalnie czynnych, jak i mają działanie antyproliferacyjne, czyli blokują nowotwór, żeby nie mógł się dalej rozwijać oraz antyangiogenne, blokujące unaczynienie guza. W grupie pacjentów leczonych analogami somatostatyny nie obserwujemy spektakularnych odpowiedzi na leczenie, ale można zatrzymać chorobę i to nawet na wiele lat z zachowaniem dobrej jakości życia chorych.

 

W Polsce terapie celowane molekularnie możemy zastosować jedynie w nowotworach neuroendokrynnych trzustki dobrze i średnio zróżnicowanych (G1/G2), w zaawansowanej chorobie, w ramach programu lekowego finansowego przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Są to dwie grupy leków molekularnie celowanych: inhibitory m-TOR i inhibitory wielokinazowe. Na całym świecie inhibitory m-TOR są stosowane w przypadku nowotworów neuroendokrynnych w innych lokalizacjach i wiadomo na podstawie dużych badań prospektywnych, że one działają.

 

 

Innym rodzajem terapii celowanej stosowanej u chorych na NEN jest celowana terapia radioizotopowa w oparciu o znakowane radioizotopem analogi somatostatyny. W terapii tej analog somatostatyny połączony jest za pomocą tzw. łącznika z odpowiednim izotopem promieniotwórczym – radioizotop lutetu. Terapia ta może być zastosowana u pacjentów z nowotworami neuroendokrynni (G1, G2) dobrze zróżnicowanymi, które mają na swojej powierzchni nadekspresję receptora somatostatynowego. Celem terapii jest kierunkowe dostarczenie i trwałe związanie się kompleksu radioizotopu i syntetycznego analogu z receptorem na powierzchni komórki nowotworowej i jej napromieniowanie wysokoenergetycznymi elektronami pochodzącymi z rozpadu beta w obrębie jądra radioizotopu. Trwałe wiązanie się z receptorem powoduje napromieniowanie komórki nowotworowej, a ponieważ zasięg promieniowania wynosi kilka mm, to wystarcza do uszkodzenia w guzie wielu komórek nowotworowych.

 

U pacjentów onkologicznych stosowane są różne formy radioterapii, przede wszystkim radioterapia z pól zewnętrznych. Mamy też możliwość zastosowania brachyterapii, czyli napromieniowania przez prowadnice wprowadzane bezpośrednio do guza.

 

 

Należy podkreślić, że jest to zupełnie inny rodzaj celowanej terapii, w której zewnętrzne źródło promieniotwórcze (radioizotop lutetu) jest wprowadzane do wewnątrz organizmu chorego. Oczywiście w ramach tej procedury dochodzi do napromieniania pacjenta, jednak stopień napromieniowania chorego w stosunku do korzyści osiąganych z napromieniowania komórek guza jest zdecydowanie na korzyść wykorzystania tej metody w leczeniu zaawansowanych postaci NEN, których nie jesteśmy w stanie skutecznie leczyć za pomocą innych metod, dodatkowo promieniowanie to w niewielkim lub minimalnym stopniu ma wpływ na inne zdrowe tkanki.

 

Kwalifikacja do leczenia radioizotopowego (RLT) wymaga konsultacji lekarza medycyny nuklearnej oraz innych członków zespołu wielodyscyplinarnego, kierujących na tego typu leczenie. Podczas wywiadu należy ustalić wszystkie schorzenia współistniejące u pacjenta i sprawdzić dostarczone przez chorego wyniki morfologii i biochemii, szczególnie pod kątem wydolności nerek oraz ocenić rezerwę wydolności szpiku. Pacjent musi spełniać konkretne kryteria kwalifikacji do tej formy terapii, czyli musi mieć odpowiednią ilość białych i czerwonych krwinek z odpowiednim stężeniem hemoglobiny oraz płytek krwi. Chory musi być w dość dobrym stanie ogólnym. Poza tym, jak do każdej terapii, czy to terapii celowanej, czy do chemioterapii, czy leczenia analogami somatostatyny, należy uwzględnić zarówno rodzaj nowotworu, jego zróżnicowanie (cecha G), stadium zaawansowania, czyli które organy zajmuje, ale także choroby współistniejące u pacjenta i jego stan ogólny. Jednym z najważniejszych elementów kwalifikacji do leczenia radioizotopowego jest potwierdzenie występowania nadekspresji receptora na komórkach nowotworowych, tak aby radiofarmaceutyk terapeutyczny miał możliwość trwałego związania się z receptorem i skutecznie napromieniował komórki nowotworowe.

 

Pacjent po takiej kwalifikacji, ma wyznaczony termin, w którym powinien się zgłosić na zabieg. Nie jest wymagane, aby był całkowicie na czczo.

 

Procedura terapii RLT nie polega tylko na podaniu radiofarmaceutyku, ale jest połączona z poprzedzającym właściwe leczenie, podaniem odpowiednio przygotowanej mieszaniny aminokwasów, które mają na celu ochronę nerek i zminimalizowanie szkodliwego oddziaływania promieniowania na nerki.

 

W nerkach następuje mechanizm tzw. zwrotnego wchłaniania radiopeptydu już raz wydzielonego do pętli nefronu, dlatego ważne jest, aby pacjent otrzymał dożylnie roztwór aminokwasów przed terapią radioiztopową, w trakcie jak i bezpośrednio po podaniu radiofarmaceutyku przez okres kolejnych kilku godzin, zwykle od 6 do 8 h. Niestety wlewy z aminokwasów powodują nudności i wymioty. Z tego powodu przed ich podaniem pacjent dostaje leki przeciwwymiotne dożylnie, które mają go w jak najlepszym komforcie przeprowadzić przez tę procedurę. Po minimum 30 min. od rozpoczęcia podawania dożylnego roztworu aminokwasów można rozpocząć podawanie radiofarmaceutyku z gotowego przygotowanego przez producenta leku, po uprzednim rozcieńczeniu w roztworze soli fizjologicznej.

 

Zabieg przebiega w taki sposób, że do jednej ręki podawana jest kroplówka z roztworem aminokwasów, a do drugiej jest podawany odpowiednio przygotowany radiofarmaceutyk. Podanie dożylne radiofarmaceutyku zwykle trwa od 20 do 30 minut i jest bardzo dobrze tolerowane przez zdecydowaną większość chorych. Roztwór radiofarmaceutyku dostaje się do układu żylnego pacjenta i z krwiobiegiem wędruje do komórek nowotworu neuroendokrynnego, łączy się z nim powodując ich zniszczenie.

 

 

Leczenie radioizotopowe ma w Polsce wieloletnie tradycje. Analogi somatostatyny są łączone z różnymi izotopami – lutetem i itrem. Do tej pory leczenie pacjentów odbywało się trochę na zasadzie eksperymentu medycznego, dlatego że procedura ta nie była zarejestrowana i nie było przeprowadzonych prospektywnych badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo tego typu leczenia chorych na nowotwór neuroendokrynny (NEN). Kilka lat temu jeden z producentów przeprowadził takie badania z radioizotopem lutetu177 połączonym z analogiem somatostatyny. Na podstawie tego badania wiadomo, że jest to leczenie skuteczne, bezpieczne i nie wymaga, w większości przypadków, pobytu w szpitalu, choć w Polsce pacjent przebywa w szpitalu przez 3 dni z różnych względów, zwykle z uwagi na rozliczenie procedury hospitalizacji przez NFZ.

 

Z punktu widzenia bezpieczeństwa pacjenta i jego rodziny, w większości krajów Europy stosuje się już leczenie radioizotopowe jako leczenie ambulatoryjne, wymagające pobytu kilkugodzinnego w pracowni medycyny nuklearnej, posiadającej pomieszczenie, w którym chorzy mogą spokojnie przebywać przez kilka godzin pobytu w pracowni medycyny nuklearnej. Wymagane są odpowiednie zgody wydawane przez Państwową Agencji Atomistyki, w myśl obowiązującego prawa, w celu wykonania tego typu procedur.

 

W trakcie wykonywania całej procedury chory pozostaje w ścisłej kontroli prowadzonej przez personel pracowni medycyny nuklearnej zarówno w trakcie podawania radioizotopu jak i po jego zakończeniu oraz w trakcie podawania roztworu aminokwasów. Cały czas jest kontrolowana dawka izotopu we wlewie jak i w organizmie chorego. Po zakończeniu wlewu aminokwasów oraz ocenie klinicznej wykonuje się badanie poterapeutyczne w celu uwidocznienia gromadzenia radiofarmaceutyku terapeutycznego w obrębie ciała chorego. Badanie to jest bezpośrednim dowodem na akumulację radiofarmaceutyku w obrębie zmian chorobowych i daje podstawę do obliczenia dawki, którą otrzymał chory.

 

Obecnie używany radioizotop lutetu, poza promieniowaniem beta posiada komponent promieniowania gamma, co umożliwia uzyskanie bardzo dobrej jakości badań poterapeutycznych i ułatwia interpretację rozkładu radioizotopu w zmianach chorobowych. Po wykonaniu badania poterapeutycznego, ocenie klinicznej stanu chorego, pomiarach dozymetrii zewnętrznej energii, która „wypromieniowuje” z chorego po zakończonej procedurze, pacjent opuszcza teren nadzorowany w pracowni medycyny nuklearnej. Dopuszczalna dawka promieniowania umożliwiająca opuszczenie pracowni przez chorego wynosi 12,5 mikroSv/h zmierzona z odległości 2 m. Wtedy pacjent może wrócić do domu, oczywiście zachowując nadal zasady bezpieczeństwa ochrony radiologicznej, które każdorazowo choremu przekazuje personel uczestniczący w terapii.

 

 

Oczywiście po powrocie do domu pacjent, który otrzymał radioizotop musi zachować pewne zasady bezpieczeństwa przez kolejne 14 dni, aby nie narazić swoich bliskich na zbędne napromieniowanie. Po leczeniu pacjenci powinni spać w oddzielnej sypialni. Przez okres przynajmniej 14 dni nie powinni się kontaktować z kobietami w ciąży i dziećmi poniżej 10 roku życia, czyli nie powinni się zbliżać do nich na odległość mniejszą niż 1 m. Powinno się też zachować wszystkie zasady codziennej higieny osobistej, m.in. mycie rąk po każdym skorzystaniu z toalety. Należy pamiętać o dwukrotnym spłukiwaniu toalety, dlatego że większość radioizotopu jest wydalana przez nerki wraz z moczem. Dobrze też jest zbierać swoje ubrania do osobnego worka foliowego i następnie prać po 1-2 tygodniach. Są to podstawowe zasady bezpieczeństwa.

 

Nie ma konieczności zamykania pacjenta po leczeniu RLT w izolowanych pomieszczeniach i dedykowanych do terapii jodowej salach szpitalnych. Podobnie nie ma potrzeby hospitalizacji chorych po PRRT przez okres tygodnia, czy dłużej, chyba, że względy klinicznie wskazują na potrzebę hospitalizacji. Nie ma konieczności tego typu hospitalizacji, ponieważ zasięg promieniowania gamma po podaniu lutetu jest inny niż w przypadku leczenia podawanego chorym z powodu raka tarczycy. Nie ma potrzeby wyrzucenia, palenia wszystkich ubrań, które pacjent nosił podczas tego leczenia.

 

 

Wiadomo z badania NETTER 1, że jest to terapia skuteczna i stosunkowo bezpieczna. Jednak, jak w przypadku każdego leczenia onkologicznego, mogą wystąpić działania niepożądane. Wszystkie działania niepożądane możemy podzielić na wczesne i późne. Najczęstszymi wczesnymi działaniami niepożądanymi spowodowanymi RLT są: nudności, wymioty, uczucie rozbicia i osłabienia, brak apetytu, objawy grypopodobne utrzymujące się zwykle przez kilka dni do tygodnia. Są to przemijające działania terapii związane z dostarczeniem energii poprzez radioizotop do komórek guza i oddziaływaniem promieniowania z komórkami guza oraz wpływem leczenia na cały organizm.

 

Lekarze bardziej obawiają się późnych powikłań, czyli działań niepożądanych związanymi z powikłaniami narządowymi, związanych głównie z funkcją nerek, ponieważ ten rodzaj radiofarmaceutyku jest wydalany przez nerki. Otrzymują one, podobnie jak pęcherz moczowy stosunkowo dużą dawkę związaną z krążeniem radioizotopu w organizmie. Z tego powodu nerki są dodatkowo chronione poprzez podawanie aminokwasów, bezpośrednio przed zabiegiem w jego trakcie oraz po zakończonym podaniu radioizotopu przez okres kilku następnych godzin.

 

Kolejnym narządem, który jest wrażliwy na leczenie radioizotopowe jest szpik kostny. Działania niepożądane związane z zaburzeniami jego funkcjonowania mogą dotyczyć: niedokrwistości, spadku liczby białych i czerwonych krwinek, szczególnie limfocytów oraz spadku ilości płytek krwi. Jak potwierdzają badania, częstość działań niepożądanych znacznego stopnia jest niewielka i występuje u ok. 2-3% pacjentów leczonych RLT.

 

 

 

Bardzo istotne dla skuteczności terapii jest odstawienie na 4-5 tygodni przed terapią analogów somatostatyny, czyli leków, które blokują ten receptor i mają ten sam punkt uchwytu. Po podaniu analogu somatostatyny należy odblokować receptor, żeby znakowany radioizotopowo analog somatostatyny mógł się z nim swoiście połączyć.

 

 

Sytuacja w naszym kraju jest skomplikowana pod względem dostępności do zarejestrowanego preparatu (radiofarmaceutyku), za pomocą przebadanej, sprawdzonej i certyfikowanej terapii radioizotopowej.

 

Preparaty przygotowane przez polskiego producenta zajmującego się od wielu lat wytwarzaniem tego typu radioznaczników są oczywiście kontrolowane i ich użycie jest praktykowane od wielu lat. Dodatkowym problemem związanym z rodzimym producentem, jest cykliczność dostarczenia gotowego preparatu do terapii, którą nie zawsze może on zagwarantować, z uwagi na jednostkową produkcję preparatu, a także brak możliwości alternatywnego źródła wytwarzania radioizotopu. Należy podkreślić, że odpowiednia sekwencja podawania RLT ma znaczenie kluczowe dla jej skuteczności. Oczywiście możliwe są przesunięcia w podawaniu terapii, np. z uwagi na objawy kliniczne choroby czy wystąpienie działań niepożądanych, ale modyfikacja czasu leczenia nie powinna być dokonywana z uwagi na brak dostępności preparatu, bo może to wpłynąć na skuteczność terapii.

 

 

Wskazując na konieczność usprawnienia dostępności do tego typu specjalistycznego leczenia w Polsce, poprzez wprowadzenia certyfikowanego preparatu, zarejestrowanego w Europie i USA w oparciu o przeprowadzone randomizowane, wieloośrodkowe, prospektywne badanie III fazy, mamy nadzieję, że wkrótce będzie on dostępny dla polskich pacjentów z guzami neuroendokrynnymi.