Rak płuca

EPIDEMIOLOGIA
 

   Rak płuc jest przyczyną największej ilości zgonów wśród pacjentów onkologicznych w krajach wysokorozwiniętych[1]. Według najnowszych danych opublikowanych przez International Agency for Research on Cancer (IARC), w 2012 roku zanotowano 1,8 mln przypadków zachorowań na raka płuc na całym świecie, co stanowi 13% wszystkich zachorowań na raka[2].
 

   Z danych Krajowego Rejestru Nowotworów za 2012 rok wynika, iż zachorowania na raka płuc stanowiły 14% ze wszystkich 152 855 przypadków zdiagnozowanych nowotworów złośliwych wśród polskich pacjentów. Na przestrzeni ostatniej dekady, zachorowalność na raka płuc wśród mężczyzn kształtuje się na tym samym poziomie, średnio około 15 100 nowych przypadków rocznie. Wśród kobiet zauważa się niewielki trend wzrostowy, o około 4% rocznie. Nowotwory złośliwe płuca są przyczyną zgonów u 31% mężczyzn i u 15% kobiet[3].

 

CHARAKTERYSTYKA
 

   Rak płuca, jak wszystkie inne nowotwory, zaczyna rozwijać się na poziomie komórkowym. Na skutek błędu genetycznego podczas duplikacji DNA w procesie podziałów komórkowych, zostaje podana niewłaściwa informacja genetyczna do następnej, rozwijającej się komórki. Komórka ze zmutowanym DNA zaczyna w sposób niekontrolowany dzielić się, co prowadzi do powstania guza. Rak płuc ma dwa podstawowe podtypy histologiczne: niedrobnokomórkowy rak płuca (z ang. non-small-cell lung carcinoma, NSCLC), stanowiący 80% przypadków zachorowań na ten nowotwór i drobnokomórkowy rak płuca (z ang. small-cell lung carcinoma, SCLC).

 

RYZYKO I PROFILAKTYKA
 

   Prawie 87% przypadków zachorowań na raka płuca jest związane z paleniem papierosów. Dym tytoniowy zawiera substancje o udowodnionym silnym działaniu rakotwórczym (kancerogeny). Bierne palenie tytoniu także wiąże się z wyższym ryzykiem zachorowania na raka płuca. Szacuje się, że ok. 20–50% osób „niepalących”, które chorują na raka płuca, to bierni palacze tytoniu[4]. Stąd najważniejszym z działań w ramach profilaktyki pierwotnej raka płuca jest walka z nikotynizmem, jako główną przyczyną zachorowań na nowotwory płuca. Dlatego w wielu krajach wprowadzony został zakaz palenia papierosów w miejscach publicznych.

 

   Na drugim miejscu wśród czynników ryzyka zachorowania na raka płuc, klasyfikuje się kontakt z kancerogennymi substancjami chemicznymi takimi jak: azbest, chrom, arsen, krzemionka oraz pierwiastki promieniotwórcze np. radon[5].
 

   Około 8% zachorowań na nowotwór płuca jest związana z czynnikami dziedziczenia; u krewnych osób z rakiem płuca, ryzyko zachorowania wzrasta 2,4 razy[6].
 

   Czynnikiem powodującym wzrost ryzyka zachorowania na raka płuc jest zanieczyszczenie środowiska, a w szczególności powietrza. Z wielu przeprowadzonych do tej pory badań, jednoznacznie wynika, iż zagrożenie zachorowania na raka płuca jest zdecydowanie większe w regionach silnie zurbanizowanych, uprzemysłowionych, z rozwiniętą siecią transportu, zwłaszcza opartego na wykorzystaniu silników spalinowych.

 

OBJAWY
 

   Większość objawów raka płuc nie jest charakterystyczna dla tej choroby. Należą do nich: przewlekły kaszel (dotyczy 80% pacjentów), nawracające stany zapalne (40%), duszność (15%) i ból w klatce piersiowej (15%). Bardziej charakterystycznym objawem tego nowotworu jest krwioplucie, które pojawia się u 20–50% pacjentów. Innymi, typowymi objawami raka płuca mogą być: zespół żyły głównej górnej, zespół Hornera, powiększenie węzłów chłonnych nadobojczykowych, zespoły paraneoplastyczne. Mogą też pojawić się objawy neurologiczne wskazujące na raka płuc: encefalopatia, neuropatia obwodowa oraz zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe.

 

DIAGNOSTYKA
 

   Podstawowymi metodami diagnostycznymi w przypadku raka płuc są badania: RTG i/lub tomografia komputerowa klatki piersiowej oraz tomografia komputerowa sekwencyjna wysokiej rozdzielczości (HRCT) stosowana tylko w ocenie śródmiąższu płuc, pozytonowa tomografia emisyjna (PET i PET-CT), MRI, czyli rezonans magnetyczny.

 

LECZENIE
 

   W terapii pacjentów z rakiem płuca stosuje się: leczenie chirurgiczne, chemioterapię, radioterapię, brachyterapię, terapie celowane oraz leczenie paliatywne. Wybór metody leczenia uzależniony jest od szeregu czynników, z których najważniejszym jest prawidłowe rozpoznanie komórkowego typu nowotworu płuca. Rak niedrobnokomórkowy (NSCLC) jest typem nowotworu płuca opornym na chemioterapię, nadającym się jednak do leczenia operacyjnego i radioterapii. Z kolei w leczeniu pacjentów z rakiem drobnokomórkowym (SCLC) stosuje się przede wszystkim chemioterapię i naświetlania. Pozostałe czynniki, które decydują o wyborze metody leczenia to: stopień zaawansowania nowotworu i występowanie przerzutów, wiek, płeć i stan sprawności pacjenta, a w przypadku terapii celowanych – uwarunkowania genetyczne nowotworu.

 

STANDARDOWE LECZENIE PACJENTÓW Z NSCLC
 

   Podstawową metodą leczenia pacjentów z NSCLC, w przypadku gdy nowotwór jest dobrze zlokalizowany i nie rozprzestrzeniony, jest leczenie chirurgiczne. Zabieg operacyjny polega na całkowitej (doszczętnej) resekcji guza, wraz z otaczającym miąższem płucnym. Najczęstszym zabiegiem jest lobektomia, czyli usunięcie płata płuca, w którym zlokalizowany jest nowotwór. Jeżeli nowotwór obejmuje więcej niż jeden płat, wówczas stosuje się pneumonektomię – usunięcie całego płuca. Najrzadziej stosowaną metodą chirurgiczną jest segmentektomia, która polega na usunięciu segmentu płuca. Segmentektomia jest stosowana tylko u pacjentów, u których guz jest dobrze zdefiniowany, jego rozmiar nie przekracza 7 cm i nie dał przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie chirurgiczne daje najlepsze wyniki, jednak możliwe jest do zastosowania tylko u 15–20% chorych.
 

   U chorych, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego (np. z uwagi na bardziej zaawansowane stadium nowotworu płuca) stosuje się radioterapię radykalną, która ma doprowadzić do całkowitego zniszczenia komórek nowotworowych lub radioterapię paliatywną, stosowaną w celu zmniejszenia rozmiarów guza, a tym samym w celu poprawy jakości życia pacjentów. Istnieją dwa typy radioterapii radykalnej, stosowanej w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC: teleradioterapia i brachyterapia.
 

   W chemioterapii NSCLC stosowane są leki należące do grupy „pochodnych platyny”: cisplatynalub karboplatyna oraz alkaloidy barwinka różyczkowego (Catharanthus roseus) – winblastyna i winorelbina. Są to leki cytostatyczne, których działanie polega na hamowaniu procesów podziałów komórkowych, co prowadzi do śmierci komórki, a w efekcie zapobiega namnażaniu się komórek nowotworowych. Podobne działanie mają też leki z grupy alkaloidów terpenowych taksoidy/taksany, do których zaliczamy paklitakseli docetaksel, stosowane w leczeniu pacjentów z NSCLC. W ostatnich latach wprowadzono także gemcytabinę i pemetreksed, które także hamują proces podziału komórek nowotworowych.
 

   Obecnie w ramach chemioterapii wielolekowej stosuje się zazwyczaj dwa leki podawane łącznie. Skuteczność terapii wielolekowej jest o wiele większa od terapii monolekowej, jednak możliwość jej zastosowania zależy od ogólnego stanu zdrowia pacjenta, jego kondycji i tolerancji takiego leczenia.
 

   Większość przypadków NSCLC wykrywanych jest niestety w fazie, w której nowotwór osiągnął już postać rozwiniętą, najczęściej z zajęciem większej części płuca i z przerzutami. Dlatego zwykle stosuje się leczenie systemowe, które polega na połączeniu co najmniej dwóch metod, np. chemioterapii, jako metody uzupełniającej po leczeniu operacyjnym.

 

dr n. chem. Rafał Świerzewski

 

Bibliografia:
1. „Global Status Report on noncommunicable diseases 2014”, World Health Organization, 2014.
2. „World Cancer Report 2014”, IARC, 2014.
3. „Lung cancer”, Travis WD, Travis LB, Devesa SS, Cancer. 1995; 75(1): 191–202.
4. Krajowy Rejestr Nowotworów, http:// onkologia.org.pl/nowotwory-pluca-oplucnejtchawicy/
5. O. Catelinois, A. Rogel, D. Laurier, S. Billon i inni. Lung cancer attributable to indoor radon exposure in france: impact of the risk models and uncertainty analysis.. „Environ Health Perspect”. 114 (9), s. 1361-6, Sep 2006.
6. Yang, IA; Holloway, JW; Fong, KM (October 2013). „Genetic susceptibility to lung cancer and co-morbidities”. Journal of Thoracic Disease 5 (Suppl. 5): S454–S462.

 

TERAPIE CELOWANE W NSCLC
 

   W ciągu ostatnich dziecięciu lat zostały opracowane także leki, które działają kierunkowo i są wykorzystywane w tzw. terapii celowanej. Ukierunkowanie terapii polega na bezpośrednim oddziaływaniu leku na charakterystyczny na poziomie molekularnym element komórki nowotworowej. Zwykle takimi elementami są określone mutacje genetyczne białek zlokalizowanych w obrębie komórki nowotworowej.
 

   W przypadku NSCLC, najczęstszą jest mutacja genu receptora naskórkowego czynnika wzrostu, EGFR. W chwili obecnej w Polsce rutynowo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż płaskonabłonkowa badane są mutacje w genie EGFR. W Polsce refundowane są trzy leki z tej grupy: erlotynib i gefitynib oraz afatynib w programie lekowym „Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca z zastosowaniem afatynibu”. Możliwość zastosowania tych leków u chorych z mutacjami w genie EGFR w zaawansowanych stadiach raka płuca znacząco wydłuża czas oraz poprawia jakość życia chorych (nawet całkowite ustąpienie objawów). Ponadto objawy niepożądane tego rodzaju leczenia są zazwyczaj mniej nasilone niż w przypadku chemioterapii, a dawkowanie leków jest wygodne (tabletka jeden raz dziennie) i nie wymaga częstych hospitalizacji. Mutacje w genie EGFR występują u mniej niż 10% naszych pacjentów, przede wszystkim u niepalących chorych z gruczołowym typem raka płuca.
 

   Niestety NFZ nie refunduje badań genetycznych, podobnie jak badań patomorfologicznych. W związku z tym badania te mogą być finansowane w ramach umów zawieranych między szpitalami, które chcą leczyć chorych terapiami ukierunkowanymi molekularnie (w ramach tzw. programów lekowych), a laboratoriami genetycznymi. W praktyce jednak badania genetyczne są finansowane przez koncerny farmaceutyczne wprowadzające swoje preparaty do terapii raka płuca. Mimo tej niekorzystnej sytuacji prawnej większość chorych wymagających diagnostyki genetycznej ma dostęp do tego rodzaju badań.
 

   Najczęściej procedura przeprowadzenia badania genetycznego odbywa się na zlecenie lekarza onkologa lub pulmonologa, który widzi możliwość zastosowania leczenia ukierunkowanego molekularnie i pisemnie wypożycza bloczek parafinowy z tkanką lub komórkami nowotworowymi pobranymi od chorego. Istnieje także możliwość wykonania badania z komórek utrwalonych na szkiełkach mikroskopowych (cytologia).
 

   W Unii Europejskiej został zrejestrowany jeszcze jeden lek ukierunkowany molekularnie. Jest nim kryzotynib, który wykazuje wysoką skuteczność u chorych na raka gruczołowego płuca z rearanżacją genu ALK (zmiana genetyczna, która polega na przemieszczaniu fragmentu chromosomu, co doprowadza do powstania genów fuzyjnych – w tym przypadku EML4-ALK). Z uwagi na brak refundacji kryzotynibu w Polsce, badanie rearanżacji genu ALK nie jest rutynowo wykonywane, a dostęp polskich chorych do tego rodzaju terapii był możliwy tylko w ramach badań klinicznych lub dzięki darowiznom. Pacjenci z mutacją genuALKmają nadzieję na refundację leku w tym roku.

 

prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk

Katedra i Klinika Pneumonologii Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

 

WYNIKI BADAŃ KLINICZNYCH TERAPII KRYZOTYNIBEM
 

   Mutacja ALK (+) występuje u 2–5% pacjentów, u których zdiagnozowano NSCLC. Oszacowano, iż w Polsce na NSCLC ALK (+) zapada rocznie od 100 do 160 osób[1]. Paradoksalnie, odmiana ta dotyka najczęściej ludzi młodych i niepalących[2].
 

   Leczenie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca typu ALK (+) opiera się przede wszystkim w pierwszej i drugiej linii na zastosowaniu metod leczenia wszystkich typów NSCLC, a od 2011roku włącza się terapię kryzotynibem (Xalkori). Badania kliniczne III fazy tego leku, prowadzone u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, leczonych wcześniej standardową chemioterapią (z wykorzystaniem pochodnych platyny) wykazały istotne wydłużenie średniego czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). Natomiast mediana PFS chorych leczonych kryzotynibem wyniosła 7,7 miesiąca w porównaniu z 3 miesiącami w ramieniu ze standardową chemioterapią, a odsetki obiektywnych odpowiedzi wyniosły odpowiednio 62% i 20%[3]. Wstępna analiza nie wykazała istotnych różnic w zakresie przeżycia całkowitego, na co prawdopodobnie miał wpływ fakt, że leczenie kryzotynibem było stosowane po progresji choroby u 62% chorych otrzymujących chemioterapię. Warto zauważyć, że uzyskane przeżycie całkowite w obydwu grupach przekraczało 20 miesięcy, co jest wartością rzadko spotykaną wśród chorych otrzymujących paliatywną chemioterapię drugiej linii[4].

 

Bibliografia:
1. „XALKORI (KRYZOTYNIB) u wcześniej leczonych chorych na zaawansowanego niedronokomórkowego raka płuca z rearanżacją w genie ALK – analiza kliniczna”, MAHTA, Warszawa, 19 lipca 2013, AOTM.

2. „Nowotwory płuca i opłucnej oraz śródpiersia”, pod red. M. Krzkowski, J. Jassem, 2013.
3. „Xalkori – EPAR – Product information”, EMA, www.ema.europa.eu,

4. „Kryzotynib w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca”, A. Płużański, A. Piórek, M. Krzakowski, „Współczesna Onkologia” 2012; 16 (6): 485–490