Ścieżka diagnostyki pacjenta z rakiem płuca
2019-11-13
Prof. dr hab. n. med. Joanna Chorostowska-Wynimko – pulmonolog, specjalista w zakresie laboratoryjnej immunologii medycznej, zastępca ds. Naukowych Dyrektora, a także kierownik Zakładu Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie. Pełni funkcję Sekretarza Generalnego Elekta Europejskiego Towarzystwa Chorób Płuc – największego towarzystwa pulmonologicznego na świecie. Z prof. Joanną Chrostowską-Wynimko rozmawiamy o tym jak powinna wyglądać ścieżka diagnostyki pacjenta z rakiem płuca i jakie przeszkody stoją przed pacjentem i lekarzem, aby ją pokonać.
Pani profesor, pacjent, u którego lekarz pierwszego kontaktu podejrzewa raka płuca powinien zostać skierowany do jakiego specjalisty – pulmonologa czy onkologa?
Przede wszystkim, lekarz podstawowej opieki zdrowotnej, czyli lekarz rodzinny powinien wykonać badanie przeglądowe klatki piersiowej w dwóch projekcjach: przednio- -tylnej i bocznej. Wtedy podejrzenie zostanie poparte badaniem, które pozwala względnie dobrze uwidocznić narządy klatki piersiowej i ewentualnie umocnić się w tym podejrzeniu. Z wynikiem pacjent powinien zostać skierowany do dalszej diagnostyki specjalistycznej do pulmonologa lub jeśli w ocenie lekarza rodzinnego uzasadniają to zmiany widoczne na radiogramie – bezpośrednio do torakochirurga. Proszę pamiętać, że o ile u części pacjentów widzimy zmiany w radiogramie, które wskazują na chorobę nowotworową w obrębie klatki piersiowej, to objawy raka płuca są niecharakterystyczne i nierzadko nie są poparte ewidentnie nieprawidłowym przeglądowym badaniem radiologicznym. Najczęstszą dolegliwością jest kaszel, objaw charakterystyczny dla wielu innych problemów zdrowotnych. Niepokojącym symptomem są również zmiany w charakterze kaszlu przewlekłego, ale również duszność, krwioplucie, czy utrata masy ciała.
Jakie badania w pierwszej kolejności powinien mieć wykonany chory, aby potwierdzić lub wykluczyć raka płuca?
Podstawowym badaniem jest tomografia komputerowa, która znacznie dokładniej niż radiogram pozwala uwidocznić struktury klatki piersiowej: oskrzela, miąższ płucny, ale też węzły chłonne, opłucną, ścianę klatki piersiowej. Tomografia umożliwia kompleksową ocenę od szyi aż po górną część jamy brzusznej. Na skanach poszukujemy zmian, których w zdrowych płucach nie widzimy, oceniamy również węzły chłonne.
Jeśli diagnostyka wstępna – badanie obrazowe wskazuje na nowotwór płuca, jakie jest dalsze postępowanie diagnostyczne?
Na tym etapie, dzięki wiedzy pozyskanej z tomografii prowadzimy diagnostykę bardziej ukierunkowaną. To bardzo ważne, bo nowotwór może rozwijać się w różny sposób, na przykład typowo jako guz lub też w formie nacieku w ścianie oskrzela. Wówczas konieczne jest wykonanie bronchoskopii. Zawsze też dążymy do biopsji, czyli pobrania materiału do oceny patomorfologicznej, bezpośrednio z podejrzanej zmiany lub z powiększonych węzłów chłonnych.
Biopsja, bronchoskopia – czym różnią się te badania?
Biopsja – jak wspominałam – to pobranie tkanki lub komórek do badania patomorfologicznego. Natomiast bronchoskopia polega na wprowadzeniu elastycznego światłowodu do oskrzeli. Ocena ściany oskrzeli przez doświadczonego lekarza ma kluczowe znaczenie dla wartości diagnozy, jej wiarygodności. Podczas bronchoskopii możemy również wykonać biopsję. Odmianą bronchoskopii jest tzw. EBUS, czyli badanie wykonane bronchoskopem wyposażonym w głowicę ultrasonograficzną, co pozwala dokładnie ocenić struktury, które wydają się podejrzane. EBUS znacząco ułatwia wykonanie biopsji igłowej. Nakłucie jest wykonywane pod kontrolą USG w sposób celowany na miejsce potencjalnie zmienione chorobowo lub powiększony węzeł chłonny. Bronchoskopem docieramy tylko do zmian położonych śródoskrzelowo, bądź w miąższu płuca bezpośrednio w sąsiedztwie oskrzeli. Alternatywnym scenariuszem jest biopsja igłowa bezpośrednio przez ścianę klatki piersiowej. Wykonuje się ją w sytuacji, kiedy zmiana jest położona obwodowo, daleko od oskrzeli.
Czy pacjent powinien się specjalnie przygotować do tych inwazyjnych badań?
Bronchoskopię wykonujemy na czczo, zazwyczaj w warunkach szpitalnych, rzadziej w warunkach ambulatoryjnych. W dniu badania należy przyjąć stale zażywane leki, chyba że wydano inne zalecenia. Pacjent kierowany na badania inwazyjne powinien otrzymać pisemną informację zawierającą szczegółowe informacje na temat badania, w tym również jak się do niego przygotować. Pacjent musi wyrazić pisemną zgodę na wszelkie procedury inwazyjne, a tym samym potwierdzić, że poinformowano go o korzyściach i ewentualnym ryzyku. Warto pamiętać, że badania inwazyjne są zwykle kluczowe, dostarczają materiał biopsyjny, który umożliwi potwierdzenie podejrzenia raka płuca. Z drugiej strony są to badania obciążające i stresujące dla chorych. Niepokój często wynika również z braku wiedzy, stąd tak duże znaczenie odpowiednio przekazanej informacji o tym, co i dlaczego zaplanowano.
Biopsja i bronchoskopia to już pogłębiona diagnostyka. Na podstawie pobranego podczas tych badań materiału, jakie istotne informacje otrzymujemy?
Dokonujemy jego oceny patomorfologicznej. To kluczowy moment całej diagnostyki. Pobrany materiał biologiczny, tkankowy czy komórkowy, jest dowodem potwierdzającym lub wykluczającym chorobę. Wynik badania patomorfologicznego zamyka diagnostykę wstępną. Na etapie diagnostyki pogłębionej określamy stopień zaawansowania nowotworu i wykonujemy szereg badań, które określą optymalny sposób leczenia.
Jak diagnozujemy, czy nowotwór jest we wczesnym stadium, czy jest to już postać zaawansowana, postać rozsiana?
Ocena stopnia zaawansowania choroby dokonywana jest w oparciu o informacje dotyczące rozmiaru guza, zajęcia węzłów chłonnych i ewentualnej obecności przerzutów. Wykonywane są badania jamy brzusznej i ośrodkowego układu nerwowego z wykorzystaniem różnych technik obrazowania, a więc tomografii komputerowej, pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), czy też rezonansu magnetycznego. Jeśli chory kwalifikowany jest do leczenia zachowawczego, wówczas ważnym elementem diagnostyki pogłębionej jest ocena biomarkerów, które pozwalają zaplanować optymalne leczenie farmakologiczne, w tym ocenić wskazania leczenia ukierunkowanego molekularnie, bądź do immunoterapii.
Podczas zabiegu chirurgicznego, kiedy usuwamy guz czasem z częścią lub całym płucem i węzłami chłonnymi, pobierany jest fragment tkanki. Do czego on służy?
Materiał pooperacyjny jest przede wszystkim wykorzystywany do dokładnej oceny utkania guza, zaawansowania choroby (ocena węzłów chłonnych) oraz skuteczności operacji (margines chirurgiczny). Niekiedy wykorzystujemy go również do oceny biomarkerów. Istotną rzeczą jest to, aby pobrany materiał był dobrze wykorzystywany, bo jego pobranie niesie za sobą wysiłek i cierpienie pacjenta oraz trud osób wykonujących badania.
U których pacjentów z rakiem płuca i dlaczego potrzebne jest badanie molekularne, oznaczenie zmian w genach?
Każdy pacjent z nieoperacyjnym rakiem płuca powinien być rozważany jako kandydat do oceny biomarkerów. W zależności od podtypu raka i stopnia zaawansowania wykonujemy w różnym zakresie analizę biomarkerów terapii ukierunkowanych molekularnie – mutacji genu EGFR, rearanżacji genów ALK i ROS1 oraz ekspresji białka PD-L1 pod kątem kwalifikacji do immunoterapii.
W tej chwili w Polsce możemy stosować leki celowane z grupy inhibitorów kinazy EGFR oraz kinazy ALK i Ros-1, oraz leki immunokompetentne. Jaka powinna być kolejność wykonywania badań w kierunku biomarkerów?
Optymalne jest równoczesne oznaczenie biomarkerów ze względu na oszczędność czasu. Wydłużanie diagnostyki nie sprzyja efektom leczenia. U chorych w IV stopniu zaawansowania oceniamy wszystkie biomarkery w tym ekspresję białka PD-L1. W stopniu IIIB analizowane są wyłącznie cechy molekularne – mutacje genu EGFR oraz rearanżacje genów ALK i ROS-1. Ze względu na koszty badania diagnostyczne wykonywane są sekwencyjnie – najpierw mutacje genu EGRF, potem rearanżacje w genie ALK, i ewentualnie w genie ROS-1.
Jaki jest czas badań i materiał, czy nie lepiej także ze względów diagnostycznych wykonać panel?
Panel pozwala na równoczasową ocenę ekspresji wielu genów metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS), jest więc rozwiązaniem optymalnym. Jednak droższym, a na uzyskanie wyniku trzeba też czekać dłużej, co najmniej 10 dni roboczych. Panel nie obejmuje też ekspresji białka PDL1, to badanie jest zawsze wykonywane niezależnie od analiz genetycznych. Najczęściej jednak analizujemy nie panel, ale poszczególne biomarkery indywidualnie, w niezależnych badaniach diagnostycznych. Jeśli taka diagnostyka jest prowadzona w sposób przemyślany, to poszczególne wyniki zaczynają spływać do klinicysty szybciej (już po 2-3 dniach). W naszym szpitalu standardem jest jednoczasowa ocena zmian w genach EGFR i ALK. Po uzyskaniu wyników negatywnych analizujemy gen ROS-1.
Czy wykonując taką ilość badań można zdiagnozować pacjenta w ciągu 6 tygodni, jak tego wymaga karta szybkiej diagnostyki i leczenia pacjenta onkologicznego (DiLO)?
Trudności wykonania ścieżki diagnostycznej w ciągu 6 tygodni, które gwarantuje karta DiLO, wynikają z wielu przeszkód, ale warto podkreślić, że duże znaczenie mają ograniczenia czysto administracyjne. Kluczowe procedury diagnostyczne, np. bronchoskopia, są w trybie ambulatoryjnym bardzo niekorzystnie wycenione. Są dla szpitala niemal karą finansową. Dlatego wykonujemy je w warunkach oddziałów szpitalnych, poza kartą DiLO. Druga kwestia, która utrudnia, a często wręcz uniemożliwia diagnostykę w czasie przewidzianym przez DiLO to długie oczekiwanie na wynik badania patomorfologicznego. Bardzo często, zwłaszcza w wysokim stopniu zaawansowania choroby, dysponujemy jedynie materiałem komórkowym, czyli cytologią na przykład pobieraną poprzez nakłucie węzłów chłonnych. Jej ocena nie jest łatwa, wymaga doświadczenia i znacznie większego nakładu pracy ze strony patologa. Zawsze prosimy o określenie typu i podtypu raka płuca, co wymaga dodatkowych badań. A patologów niestety brakuje. Nie zawsze też wyposażenie pracowni pozwala na tak dokładną analizę materiału diagnostycznego. W moim Instytucie jesteśmy w niezwykle komfortowej sytuacji, mamy na miejscu doskonały Zakład Patologii, w którym diagnostyka trwa szybko i jest prowadzona zgodnie z najwyższymi standardami światowymi. Natomiast w Polsce bywa różnie.
Należy też podkreślić kwestię źle rozumianej wolności gospodarczej. Do niedawna nie istniał w naszym kraju żaden mechanizm oceny jakościowej zakładów realizujących diagnostykę patomorfologiczną, brakowało też regulacji dotyczących norm jakości badań. Szpitale ogłaszając przetargi, kierowały się tylko ceną kontraktowanej usługi. Szczęśliwie Ministerstwo Zdrowia wprowadziło odpowiednie przepisy i certyfikacje pracowni. Niestety w diagnostyce molekularnej nadal kontraktacja prowadzona jest przede wszystkim w oparciu o cenę. Światełkiem w tunelu jest wymóg wprowadzony od 1 stycznia do programu lekowego, który stanowi, że diagnostyka molekularna może być wykonywana jedynie w laboratoriach, które dla danego testu i biomarkera mają aktualny certyfikat Europejskiego Programu Kontroli Jakości. To jest pierwszy krok w bardzo dobrą stronę. Natomiast problemem nadal pozostaje, kluczowy z punktu widzenia chorych, brak kompleksowości badań diagnostycznych. Nierzadko jest tak, że szpital kontraktuje analizę poszczególnych biomarkerów w zupełnie różnych ośrodkach, geograficznie bardzo odległych. Materiału biopsyjnego nie można podzielić, trzeba go kolejno wysyłać do poszczególnych laboratoriów. W mojej opinii konieczne jest, aby tego typu trudne przecież badania były analizowane w wybranych, wyspecjalizowanych ośrodkach, które dysponują zarówno doświadczonymi patologami, jak i pracownią molekularną. Do tego potrzebna jest jednak wola decydentów.
O ile brakuje nam patomorfologów, to chyba mamy wielu biologów molekularnych, to bardzo popularny kierunek w ostatnich latach?
Biolodzy molekularni są doskonale przygotowani merytorycznie, ale mamy problem z ich statusem zawodowym. Osoby z tytułem magistra biologii, ze specjalnością biologia molekularna, mogą pracować w laboratorium, prowadzić badania naukowe, ale nie mają uprawnień do prowadzenia badań diagnostycznych, interpretacji i wydawania wyników. To prawo przysługuje wyłącznie osobom, które posiadają tytuł diagnosty laboratoryjnego. Uzyskują go automatycznie osoby kończące studia w zakresie analityki medycznej, z uprawnieniem dotyczącym wszystkich procedur diagnostycznych. Tymczasem zakres ich kształcenia w przedmiocie biologia molekularna jest znacznie skromniejszy. W sensie technicznym biolodzy molekularni wiedzą więc więcej, ale nie mają przygotowania medycznego. Moim zdaniem ten problem wymaga pilnego rozwiązania. Na przykład odpowiedniego poszerzenia programu kształcenia biologów. W tej chwili, jeśli decydują się wejść w ścieżkę diagnostyczną, konieczne jest ukończenie odpłatnych studiów podyplomowych, nawet dwuletnich. Po zdaniu egzaminów otrzymują tytuł diagnosty, co otwiera drogę do dalszego kształcenia specjalistycznego w zakresie laboratoryjnej genetyki medycznej czy immunologii medycznej.
Podsumowując, jak powinna wyglądać ścieżka diagnostyki pacjenta z podejrzeniem raka płuca?
W razie podejrzenia nowotworu płuca konieczne jest wykonanie badań obrazowych. Potem w zależności od wyniku, zlecana jest bronchoskopia z biopsją lub nakłucie przezklatkowe, oraz oczywiście badanie patomorfologiczne materiału biopsyjnego. Drugim etapem jest seria badań mających ocenić stopień zaawansowania nowotworu oraz analiza biomarkerów.
Rozmawiała Aleksandra Rudnicka
GPO 2/2019
Autor tekstu:
