Terapia skojarzona dla pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF

2019-10-01

Dr n. chem. Rafał Świerzewski, ekspert Europejskiej Agencji Leków (EMA) informuje o nowej terapii skojarzonej inhibitorami BRAF i MEK, będącej szansą dla chorych z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF. Po jej rejestracji we wrześniu tego roku w Europie, polscy pacjenci czekają, na refundację w naszym kraju.

Czerniak skóry

Czerniak skóry, nowotwór złośliwy wywodzący się z komórek wytwarzających barwnik zwany melaniną, występuje w Polsce stosunkowo rzadko, bo stanowi ok. 4% wszystkich nowotworów skóry[1]. Jest jednak nowotworem o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań. Zaledwie w latach 1989–2002 liczba pacjentów zwiększyła się niemal 3-krotnie[2]. Wczesne wykrycie czerniaka ma istotne znaczenie w walce o życie pacjentów. Diagnoza i podjęcie terapii w początkowym stadium choroby daje szansę przeżycia nawet u 80–90% chorych.

Kto jest w grupie ryzyka

Na największe ryzyko narażone są głównie osoby o jasnej, piegowatej cerze, podatnej na poparzenia słoneczne, czyli o tzw. fototypie skóry I i II. Najistotniejszym czynnikiem rozwoju czerniaka skóry jest ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV), zarówno naturalne jak i sztuczne. Uważa się, że większą rolę od przewlekłej ekspozycji odgrywa krótka, ale intensywna ekspozycja na światło słoneczne. Do grupy szczególnego ryzyka należą także osoby, u których już wcześniej rozpoznano i leczono czerniaka skóry.

Kolejnym czynnikiem predysponującym do tej choroby jest wiek. Niebezpieczeństwo zwiększa się przede wszystkim u osób w wieku średnim. W 2012 roku na świecie odnotowano ponad 232 000 nowych przypadków czerniaka, przede wszystkim u pacjentów pomiędzy 50–64 rokiem życia[2].

Dominującym zaburzeniem molekularnym w czerniaku skóry jest mutacja genu BRAF (głównie V600E), którą obserwuje się w 50–70% czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych[3].

Zaawansowana postać nowotworu

Jakie zmiany mogą świadczyć o zaawansowanej postaci choroby? Podejrzane są znamiona o średnicy powyżej 6–7 mm, powiększające się oraz te, których kształt ulega zmianie – stają się wypukłe, ulegają zgrubieniu. Niebezpieczne są także objawy, takie jak owrzodzenie, sączenie czy krwawienie ze zmiany oraz świąd i pieczenie, a także zmiany w kolorze znamienia. W celu oceny stopnia zaawansowania czerniaka stosuje się klasyfikację TNM, opracowaną przez American Joint Committe on Cancer (AJCC). Dzięki ocenie stopnia zaawansowania choroby lekarz może dobrać najlepszy sposób leczenia i określić rokowanie.

Szansa dla pacjentów z zaawansowaną postacią czerniaka

Obecnie w zaawansowanych stadiach czerniaka można zastosować innowacyjne terapie celowane lub immunoterapię, które w znaczący sposób przedłużają życie. To pierwsze podejście tzw. molekularne, skierowane jest do pacjentów z mutacja BRAF, czyli do grupy ponad połowy chorych na czerniaka skóry.

Jak podkreśla w swoich wypowiedziach prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski – Jeszcze 3 lata temu choremu na czerniaka zostawało ok. 6 miesięcy życia, obecnie dzięki dostępowi do innowacyjnych terapii ten okres wydłuż się nawet do 25 miesięcy w przypadku pacjentów z mutacją BRAF. Efektywność nowych terapii dramatycznie zmienia perspektywy leczenia zaawansowanego czerniaka. Konieczne jest więc oznaczenie statusu mutacji BRAF w każdym przypadku przerzutowego czerniaka (stopnie IIIC-IV) i zapewnienie polskim chorym dostępności kombinacji inhibitora BRAF i MEK w sytuacji stwierdzenia przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF.

Dane w tym zakresie zostały przedstawione podczas tegorocznego kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO). Najnowsze wyniki badań (COMBI-d) przedstawione podczas zjazdu dają nadzieję pacjentom z nieoperacyjnym, przerzutowym czerniakiem, właśnie z obecnością mutacji BRAF. Dotyczą one pacjentów, którzy przyjmowali dwa leki w skojarzeniu tj. inhibitor BRAF (dabrafenib) i inhibitor MEK (trametinib). Rezultaty badania zostały porównane ze skutecznością monoterapii inhibitorem BRAF (wemurafenib). Stosowanie terapii w skojarzeniu skutkowało uzyskaniem dłuższej mediany czasu przeżycia tj. 25,1 miesiąca w porównaniu do 18,7 miesiąca w przypadku terapii jednym inhibitorem (tylko inhibitor BRAF).

Obecnie polscy pacjenci mają dostęp do dwóch refundowanych inhibitorów BRAF w monoterapii (ipilimumablub wemurafenib). Dostęp do najnowszej terapii skojarzonej, po jej rejestracji, mają już chorzy w USA, Australii, Chile, Kanadzie. Od września terapia skojarzona została zarejestrowana również w Europie. Polscy pacjenci czekają na na jej refundację.

Badanie molekularne w kierunku mutacji genu BRAF

Nowotwory powstają w wyniku mutacji genetycznych, czyli nieprawidłowych zmian w budowie genotypu. W przypadku czerniaka jedną z nich jest mutacja genu kinazy BRAF (głównie V600E). Pojawia się ona w 50–70% czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych[4]. Zmutowany gen produkuje nieprawidłowe białko o zaburzonej funkcji, a to skutkuje wzrostem guza nowotworowego i może prowadzić do powstawania przerzutów. Dlatego w przypadku rozpoznania złośliwego czerniaka skóry bardzo istotne jest wykonanie badania na obecność mutacji BRAF. Identyfikacja „nosicieli” mutacji tego genu pozwala na dobór odpowiedniej terapii, która może zdecydować nawet o szansie na przeżycie pacjenta. Badanie sprawdzające obecność mutacji powinno być zatem przeprowadzone przed podjęciem ostatecznej decyzji lekarza o wyborze terapii.

W jaki sposób sprawdza się obecność mutacji BRAF? Służy do tego fragment tkanki zmienionej nowotworowo, tak zwany wycinek, pobrany podczas operacji chirurgicznej. Poddaje się go badaniu molekularnemu w warunkach laboratoryjnych. W Polsce wykonuje się go bezpłatne dla pacjentów objętych ubezpieczeniem NFZ w pięciu ośrodkach onkologicznych w: Warszawie, Krakowie, Gdańsku, Poznaniu i Gliwicach.

Niestety analiza patomorfologiczna wycinka, połączona z badaniem molekularnym w kierunku obecności mutacji genu nie jest działaniem rutynowym. Dlatego jeżeli w otrzymanych wynikach nie znajdziemy informacji na temat mutacji, warto przedyskutować z lekarzem kwestię przeprowadzenia takiego badania. Co ważnie, nie będzie wiązało się ono z żadnym dodatkowym zabiegiem ponieważ zostanie wykonane z pobranej wcześniej tkanki nowotworowej przechowywanej w szpitalu.

Przy pozytywnym wyniku na obecność zmutowanego genu lekarz może rozpocząć terapię celowaną, która ukierunkowana jest na leczenie nowotworu i w mniejszym stopniu oddziałuje na cały organizm.

Wyróżnia się cztery stopnie zaawansowania nowotworu:

- I stopień– najwcześniejsza faza choroby, o bardzo dobrym rokowaniu, nie występują przerzuty nowotworowe.
- II stopień – początkowa faza rozwoju.
- III stopień– nowotwory zaawansowane, występują przerzuty do węzłów chłonnych.
- IV stopień– najbardziej zaawansowane stadium choroby, w którym dochodzi do powstania przerzutów w odległych narządach, takich jak płuca czy wątroba

Bibliografia:
1. Raport AOTM Taniflar® (dabrafenib) w leczeniu chorych z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600, listopad 2013.
2. Wojciechowska U., Didkowska J., Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/czerniak-skory-c43/
3. Rutkowski P. Postępy w terapii czerniaków skóry, Polskie Towarzystwo Chirurgii Onkologicznej, 2015 r.
4. Rutkowski P., Wysocki P. (red.). Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych – 2013 r., Gdańsk : Via Medica, 2013

GPO 4/2015

Autor tekstu:

Dr n. chem. Rafał Świerzewski

» powrót