Rola badań genetycznych w diagnostyce i leczeniu operacyjnym glejaków
2019-11-13
Dr n. med. Jacek Furtak jest Ordynatorem Kliniki Neurochirurgii 10 Wojskowego Szpitala Klinicznego SP ZOZ w Bydgoszczy. Specjalizuje się w diagnostyce i leczeniu nowotworów Ośrodkowego Układu Nerwowego, w szczególności pochodzenia glejowego.
Glejaki to najczęściej występująca grupa pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wywodzą się z tkanki glejowej stanowiącej zrąb, czyli podścielisko tkanki mózgowej. Jej funkcją jest odżywianie, wspomaganie funkcjonowania i ochrona neuronów. Jakkolwiek rokowanie w przypadku glejaków jest uzależnione od wielu czynników, takich jak wiek, stopień złośliwości guza, jego wielkość i umiejscowienie, to i tak jest bardzo poważne w każdym przypadku. O ile u pacjentów w wieku dorosłym glejaki nie są częstą statystycznie przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych, to w wieku dziecięcym są drugim (po białaczkach) powodem umieralności.
Epidemiologia
Guzy pierwotne ośrodkowego układu nerwowego stanowią ok. 2% wszystkich nowotworów. Światowy współczynnik zachorowalności na nie wynosi 3,7/100 000 osób (dla mężczyzn) oraz 2,6/100 000 (dla kobiet). Wyższy współczynnik zachorowalności obserwuje sie w krajach wysoko uprzemysłowionych. Przyjmuje się, że glejaki stanowią od 30 do 40% wszystkich nowotworów wewnątrzczaszkowych. Około 50% glejaków wieku dorosłego stanowi jego najbardziej złośliwa postać – glejak wielopostaciowy (Glioblastoma multiforme IV). W 2009 r. w Polsce odnotowano 1444 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe mózgu u mężczyzn oraz 1362 u kobiet.
Etiologia
Przyczyny powstawania glejaków nie są jasne. Przyjmuje się, że w patogenezie odgrywają rolę zarówno czynniki endogenne (czyli wrodzone) jak i egzogenne – środowiskowe (wiek, płeć, położenie geograficzne, ekspozycja na wirusy, promieniowanie, niektóre substancje chemiczne, dieta, np. żywność zawierająca pochodne nitrozomocznika).
Glejaki nie są chorobami dziedziczonymi rodzinnie. Rodzinnie mogą wystąpić w przypadku bardzo rzadkich wrodzonych zespołów genetycznych o typie fakomatoz (choroba Recklighausena, zespół von Hyppel-Lindau, stwardnienie guzowate).
Proces powstawania glejaka w przypadku guza o niskim stopniu złośliwości od chwili pojawienia się nowotworu do jego klinicznej manifestacji może trwać od kilku do nawet kilkunastu lat. W przypadku guzów o wysokim stopniu złośliwości okres ten nie jest dłuższy niż pół roku.
Objawy
Objawy nowotworów ośrodkowego układu nerwowego zależą od lokalizacji guza i charakteru wzrostu. Mogą to być zaburzenia osobowości: spowolnienie psychoruchowe, utrata zainteresowań, senność, nadmierna pobudliwość, agresja (guzy zlokalizowane w okolicy czołowej), niedowłady i porażenia (guzy zlokalizowane w okolicy ruchowej), zaburzenia czucia, drętwienia, przeczulica (guzy zlokalizowane w okolicy czuciowej), zaburzenia mowy – tzw. afazja (guzy zlokalizowane w okolicy ośrodków mowy), zaburzenia czytania, pisania i leczenia (guzy zlokalizowane na styku płata skroniowego i ciemieniowego półkuli dominującej), zaburzenia pola widzenia (guzy w okolicy skrzyżowania nerwów wzrokowych, ewentualnie obejmujące pasmo wzrokowe i korę wzrokową), zaburzenia koordynacji ruchowej tzw. ataksja (guzy zlokalizowane w móżdżku). Pojawienie się zaburzeń hormonalnych (cukrzyca, otyłość) może wskazywać na lokalizację guza w okolicy podwzgórza.
Częstym objawem jest padaczka. Czasami objaw ten jest bagatelizowany. W każdym przypadku wystąpienia napadu padaczkowego w pierwszej kolejności powinien być podejrzany guz mózgu. Nie muszą to być napady duże. Mogą być napady typu nieobecności (tzw. absence) lub nieprzyjemnych wrażeń węchowych, mogących sugerować obecność guza w okolicy skroniowej.
Druga grupa objawów może wynikać ze zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego: bóle głowy, nudności, wymioty (zwłaszcza poranne), zaburzenia widzenia. Guzy o lokalizacji osiowej (położone centralne) i tylnej jamy czaszki mogą powodować wodogłowie (nadmierne poszerzenie układu komorowego w wyniku utrudnionego odpływu płynu mózgowo- -rdzeniowego). Objawy mogą wówczas gwałtownie narastać.
Guzy o wyższym stopniu złośliwości charakteryzują się szybkim przyrostem masy guza. Dlatego też szybciej powodują objawy neurologiczne. Guzy o niższym stopniu złośliwości charakteryzują się wolniejszym wzrostem. Stąd też objawy są dyskretne i bardziej podstępne.
Diagnostyka
Diagnostyka opiera się na badaniach radiologicznych: tomografii komputerowej (CT) i rezonansie magnetycznym (MRI). Badania muszą być wykonane z podaniem kontrastu. Cennych informacji w różnicowaniu dostarczają dodatkowe techniki rezonansu: dyfuzja, perfuzja, spektroskopia MR. W planowaniu leczenia w określonych przypadkach wskazane jest wykonanie rezonansu czynnościowego.
Ważną rolę w diagnozie glejaków odgrywają badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Nie są to jednak badania rutynowe, ponieważ są bardzo drogie. W badaniu PET ważny jest rodzaj zastosowanego radioznacznika. Wskazane jest wykonywanie tego badania z podaniem tyrozyny ew. metioniny. Badania z podaniem 18-fluorodezoksyglukozy odgrywają mniejszą rolę.
W niektórych przypadkach diagnostykę ułatwia np. badanie okulistyczne – obecność tzw. stazy na dnie oczu może świadczyć o wzmożonym ciśnieniu wewnątrzczaszkowym będącym następstwem guza mózgu.
Rozpoznanie
Do 2016 r. podział glejaków opierał się na czterostopniowej (od I do IV stopnia) klasyfikacji złośliwości Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z uwzględnieniem typu linii komórkowej, z której guz się wywodzi (gwiaździak, skąpodrzewiak, wyściółczak, guz mieszany). W 2016 roku wprowadzono modyfikację klasyfikacji uwzględniającą badania genetyczne. Rozpoznanie histopatologiczne można postawić na podstawie materiału tkankowego uzyskanego z guza przy wykonaniu klasycznego zabiegu jego usunięcia lub poprzez biopsję. Zaleca się biopsję stereotaktyczną, w neuronawigacji ewentualnie endoskopową. W chwili obecnej nie powinno się wykonywać biopsji otwartej.
Wykonanie biopsji guza w przypadku pacjentów z glejakami nie zawsze jest potrzebne. Zależy to od doświadczenia ośrodka, w którym pacjent się leczy. Dostępne aktualnie badania radiologiczne w większości przypadków dostarczają wystarczających informacji, aby pacjenta zakwalifikować do leczenia operacyjnego. Biopsję wykonuje się w przypadku trudności diagnostycznych, gdy lokalizacja guza bądź jego stan kliniczny wyklucza klasyczny zabieg operacyjny.
Badania genetyczne
Badania genetyczne guza służą właściwemu zakwalifikowaniu zgodnie z obecnie obowiązującą klasyfikacją nowotworów wg WHO, ale również są czynnikiem prognostycznym. Wykonuje się szereg badań genetycznych takich jak: mutacja genu p53, utrata heterozygotyczności (9q, 10p, 10q, 13 q, 17q, 19q, 22q), delecje chromosomów lub amplifikacje fragmentów DNA kodujących geny: PTEN, CDK4, CDK6, EGFR, MDM2, mutacje MGMT, mutacja IDH1, mutacja IDH2. Liczba wykonywanych badań świadczy o tym, jak bardzo złożony i skomplikowany jest proces diagnostyki genetycznej glejaków. Często trudno jest to wytłumaczyć pacjentowi i przenieść na codzienną praktykę lekarską.
Spośród najczęściej wykonywanych badań genetycznych korzystnie rokowniczo ma niska ekspresja EGFR, białka p-53, mutacja IDH-1, IDH-2, mutacja MGMT. Wg obecnej nowej klasyfikacji, aby zakwalifikować guz jako skąpodrzewiaka musi być potwierdzenie kodelecji 1p19q. Spośród glejaków - skąpodrzewiaki są grupą charakteryzująca się lepszym rokowaniem i lepszą podatnością na leczenie onkologiczne. Obecność mutacji MGMT sprzyja lepszej podatności guza na chemioterapię. Utrata heterozygotyczności w chromosomach 9p i 10q oraz delecji 16p są obserwowane w glejakach o wysokim stopniu złośliwości. Zidentyfikowano miejsca w genomie sprzyjające podatności wystąpienia glejaka. Są to: 5p15.33 (TERT), 8q24.21 (CCDC26), 9p21.3 (CDKN2A-CDKN2B), 20q13.33 (RTEL1), 11q23.3 (PHLDB1)
Pacjenci często, po otrzymaniu wyniku badania zadają pytania: Jak interpretować wyniki badań genetycznych? Co oznacza glejak NOS, a co glejak IDH-mutant, glejak wild type.
Jeśli nie wykonywano badań genetycznych to preparat oznacza się jako glejak NOS. Jeśli były badania genetyczne, ale nie było mutacji IDH – oznacza się go jako glejak wild type (ang. typ dziki, niewiadomego pochodzenia). Jeśli były badania genetyczne i była mutacja IDH – oznacza się jako glejak IDHmutant.
Leczenie
Leczenie glejaków obejmuje wszystkie metody: operacyjne, radioterapię i chemioterapię.
Istotne jest ustalenie w każdym przypadku rozpoznania histopatologicznego z uwzględnieniem badań genetycznych. Sposób leczenia uzależniony jest od wieku i stopnia złośliwości guza. Pacjenci w młodym wieku z guzami o niskim stopniu złośliwości (I, II) po leczeniu operacyjnym i radiologicznym potwierdzeniu doszczętności zabiegu poddani są obserwacji. W przypadku nieradykalnego zabiegu wymagane jest często dalsze leczenie onkologiczne. W przypadku guzów o wyższym stopniu złośliwości (III, IV) po leczeniu operacyjnym zawsze jest wymagane leczenie onkologiczne.
W każdym przypadku ważna jest ocena radiologiczna radykalności zabiegu. Zaleca się wykonanie w ciągu 48 godzin od operacji kontrolnego badania rezonansu magnetycznego (MRI) głowy z kontrastem.
Techniki operacyjne Guzy usuwa się drogą kraniotomii, czyli otwarcia czaszki lub w niektórych przypadkach endoskopowo (czyli z wykorzystaniem technik endoskopowych). Aktualnie w planowaniu zabiegu operacyjnego wykorzystuje się szereg technik rezonansu magnetycznego, jak badanie czynnościowe (do lokalizowania ważnych czynnościowo okolic: kora ruchowa, ośrodki mowy), kortykografia (lokalizacja dróg nerwowych, jak np. droga wzrokowa) oraz PET (lokalizacja ognisk wzmożonego metabolizmu). Dzięki zastosowaniu tzw. neuronawigacji (czyli systemu do lokalizowania guza w stosunku do innych struktur nerwowych w trakcie wykonywania zabiegu) można bardzo precyzyjnie zaplanować i wykonać zabieg operacyjny. W trakcie zabiegu w okolicach ważnych czynnościowo (np. kora ruchowa, ośrodki mowy) często wykorzystuje się techniki służące śródoperacyjnemu monitorowaniu dróg nerwowych (neuromonitoring) oraz operacje z wybudzeniem śródoperacyjnym (awake craniotomy). Wszystkie te techniki służą temu, aby usunąć guz maksymalnie bezpiecznie, maksymalnie radykalnie. W przypadku nowotworów o wyższym stopniu złośliwości do usuwania guza używa się pochodnych kwasu 5-aminolewulinowego. Pacjent na 3 godziny przed znieczuleniem zażywa w formie doustnej preparat, który powoduje, że w trakcie zabiegu z użyciem mikroskopu ze światłem ultrafioletowym guz świeci na różowo, co ułatwia lokalizację guza i zwiększa radykalność zabiegu.
Leczenie onkologiczne
Obejmuje radioterapię i chemioterapię.
Radioterapia obejmuje radioterapię klasyczną, radiochirugię i terapię protonową. Radioterapia służy zmniejszeniu rozmiarów guza w przypadku guzów nieoperacyjnych oraz zniszczeniu pozostałości komórek nowotworowych po leczeniu operacyjnym.
Chemioterapia polega na stosowaniu leków dożylnych i doustnych wg ściśle określonych schematów (Temozolamid, PCV, Lomustyna, Irinotecan, Avastin).
Rokowanie i czynniki rokownicze
Rokowanie w przypadku glejaków jest poważne.
Dobrymi czynnikami rokowniczymi są: młody wiek, mały rozmiar guza, większa radykalność zabiegu, obecność komponenty skąpodrzewiaka w guzie, niski indeks proliferacji komórkowej Ki-67, niska ekspresja białka p-53, niska aktywność EGFR, obecność mutacji IDH, obecność metylacji MGMT.
Nowe terapie
Nadzieję na wyleczenie glejaków dają innowacyjne terapie. Prowadzi się szereg badań klinicznych z zastosowaniem nowych terapii celowanych i immunoterapii. Bada się działanie durvalumabu, nivolumabu, pembrolizumabu w przypadku wysokiej ekspresji PD-L1, irinotecanu w przypadku ekspresji TOPO-1, palpocilibu i ribociclibu w przypadku ekspresji phosphoRb.
W trakcie badań klinicznych jest też nowa metoda hipertermii – NanoTherm oraz technika TTF (Tumor Treatment Field).
GPO 2/2019
Autor tekstu:
