Radioterapia w leczeniu glejaków
2019-11-13
Dr n. med. Marzanna Chojnacka – koordynator Centrum Radioterapii Nowotworów Wieku Dziecięcego w COI w Warszawie, specjalista radioterapii onkologicznej ze szczególnym uwzględnieniem nowotworów wieku dziecięcego. Z dr Marzanną Chojnacką rozmawiamy o zastosowaniu radioterapii w leczeniu glejaków u dorosłych i dzieci oraz o nowej placówce radioterapii nowotworów u małych pacjentów.
W jakich sytuacjach klinicznych wskazane jest stosowanie radioterapii u pacjentów z glejakami?
Zacznijmy od tego, że glejaki to bardzo szeroka grupa nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Obecnie obowiązująca klasyfikacja WHO z 2016 roku, oprócz charakteru wzrostu guza uwzględniła również charakterystykę molekularną i wyodrębniła niezależną grupę rozlanych naciekających nowotworów astroglejowych i oligodendroglejowych. Grupa ta obejmuje guzy pochodzące z gleju gwiaździstego i gleju skąpowypustkowego w II i III stopniu złośliwości oraz glioblastoma i grupę rozlanych glejaków obszaru środkowego z mutacją H3K27 charakterystycznych dla wieku dziecięcego, w IV stopniu złośliwości. Gwiaździak włosowatokomórkowy, podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy i żółtakogwiaździaki jako guzy o bardziej ograniczonym charakterze wzrostu, z brakiem zmian w rodzinie genów IDH zostały wyłączone jako inne guzy astroglejowe. Odrębną, szeroką grupę stanowią nowotwory wywodzące się z gleju wyściółkowego. Powszechnie jednak, przyjęło się nazywać glejakami jedynie nowotwory astroglejowe i może skupmy się na tych nowotworach.
Postępowaniem, które daje pacjentowi największą szansę na wyleczenie jest radykalny zabieg operacyjny. Takie leczenie w wielu przypadkach, ze względu na lokalizację guza, chociażby w obszarze środkowym mózgu, jest niemożliwe. Radioterapia jest wskazana u wszystkich pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości (HGG – high grade glioma) niezależnie od radykalności operacyjnej. W glejakach o niskim stopniu złośliwości (LGG – low grade glioma), w przypadku niewielkich guzów radykalnie usuniętych można rozważyć obserwację. Włączenie leczenia odroczonego do nawrotu nie wpływa w istotny sposób na pogorszenie wyników. Jest to szczególnie ważne w przypadku małych dzieci, u których opóźnienie napromieniania może wiązać się ze zmniejszeniem toksyczności leczenia onkologicznego. W przypadku guzów nieoperacyjnych radioterapia pozostaje metodą z wyboru.
Jakie korzyści daje radioterapia pacjentom z glejakami? Czy jest możliwe całkowite ustąpienie objawów czy zmniejszenie masy guza? Czy da się to zrobić na trwałe w niektórych przypadkach?
Rokowanie pacjenta z rozpoznaniem glejaka zależy od wielu czynników, przede wszystkim stopnia złośliwości, charakterystyki molekularnej guza, jego lokalizacji i możliwości radykalnego usunięcia. W przypadku glejaka o niskiej złośliwości po zastosowaniu nowoczesnych technik napromieniania odsetek 5-letnich przeżyć sięga nawet 95–100%. Z kolei w nieoperacyjnych rozlanych glejakach pnia mózgu DIPG (diffuse intrinsic pontine glioma) pomimo zwykle bardzo dobrej odpowiedzi klinicznej na zastosowaną radioterapię, średnie przeżycie nie przekracza 12 miesięcy. Paradoks polega na tym, że u dzieci te guzy o niskim stopniu zróżnicowania często odpowiadają na radioterapię w sposób spektakularny. Podczas leczenia zwykle wycofują się objawy neurologiczne. Zdarza się, że dziecko rozpoczynające radioterapię w stanie średnio-ciężkim, z niedowładami, zaburzeniami mowy i połykania, kończy ją bez jakichkolwiek ubytków neurologicznych. Niestety ta poprawa trwa nie dłużej niż 6–9 miesięcy.
Jakie dawki napromieniowania i w jakim czasie dają najlepsze efekty?
W glejakach o niskim stopniu złośliwości standardowo stosowaną dawką napromieniania jest dawka w zakresie 50–54 Gy konwencjonalnie frakcjonowana po 1.8–2 Gy. Przeprowadzone dotychczas badania nie wykazały korzyści w przeżyciu po podaniu dawki wyższej, a jedynie skutkowały podwyższeniem toksyczności leczenia. W glejakach o wyższym stopniu złośliwości standardem jest podanie dawki 60 Gy również konwencjonalnie frakcjonowanej. Przeszkodą w podaniu tej radykalnej dawki może okazać się lokalizacja guza w sąsiedztwie struktur o większej radiowrażliwości, takich jak pień mózgu czy skrzyżowanie nerwów wzrokowych. Wówczas plan napromieniania jest realizowany z wykorzystaniem techniki boostu symultanicznego (SIB) polegającej na jednoczasowym zastosowaniu dwóch poziomów dawki w dwóch obszarach tarczowych różniących się marginesem tkanki prawidłowej od guza/loży. U pacjentów w złym stanie ogólnym dobre wyniki przynosi również zastosowanie hypofrakcjonowania: 30–45 Gy w 10–15 dawkach frakcyjnych. Okazało się, że skrócenie czasu leczenia istotnie wpłynęło na poprawę jakości życia tych chorych. Największym wyzwaniem pozostają rozlane glejaki o wysokim stopniu złośliwości zlokalizowane w pniu mózgu, w których podanie terapeutycznej dawki 60 Gy wiązałoby się z przekroczeniem dawki tolerancji i toksycznością zagrażającą życiu. Być może wprowadzenie nowoczesnych akceleratorów ze śledzeniem realizacji napromieniania obrazem rezonansu magnetycznego (MR) pozwoli na bezpieczne zastosowanie wyższej dawki. W tej chwili jednak brak jest takich doświadczeń, a technologia Unity jest dostępna tylko w kilku ośrodkach na świecie.
Jak można podnieść skuteczność radioterapii w leczeniu glejaków?
Wartościową strategią postępowania w glejakach o wysokim stopniu złośliwości jest zastosowanie radioterapii skojarzonej z temozolomidem z następowym leczeniem uzupełniającym tym lekiem. Chemioradioterapia pozwala wydłużyć czas przeżycia, zwłaszcza u chorych z metylacją promotora genu odpowiedzialnego za syntezę enzymu naprawczego MGMT. Odsetek 2-letniego przeżycia chorych z obecnością metylacji promotora MGMT wyniósł 34% wobec 8% w przypadku braku metylacji. Obecnie, na świecie toczy się szereg badań klinicznych I i II fazy kojarzących dotychczasowe standardowe leczenie glejaków wysokiego stopnia złośliwości z immunoterapią. Być może wkrótce nastąpi przełom w leczeniu tych tak źle rokujących nowotworów.
Czy w przypadku chorych z glejakami zastosowanie protonoterapii może przynieść większe korzyści, w jakim np. umiejscowieniu guza?
Podstawową zaletą terapii protonami jest konformalny rozkład dawki, a w związku z tym większa ochrona tkanek położonych w bezpośrednim sąsiedztwie guza. Jednak uzyskanie zerowej dawki za pikiem Bragga w praktyce to trochę obietnica bez pokrycia. Jeśli stosujemy więcej niż jedną wiązkę promieniowania (tak jest najczęściej), rzeczywiście jesteśmy w stanie ograniczyć obszar wysokiej dawki, ale nigdy ta dawka nie jest zerowa bezpośrednio za guzem. Skuteczność biologiczna protonów jest nieco wyższa niż fotonów. Opisuje ją współczynnik RBE, którego wartość przyjęto jako 1.1 i taka wartość jest uwzględniana w określeniu planowanej dawki terapeutycznej i dopuszczalnych dawek tolerancji. Dopiero niedawno okazało się, że ten współczynnik ma różną wartość dla różnych tkanek. Pojawiła się toksyczność ze strony tkanek późno reagujących, rzadko opisywana w przypadku terapii fotonami. U dzieci z guzami wywodzącymi się z gleju wyściółkowego IV komory mózgu bezpośrednio sąsiadującymi z pniem mózgu wystąpiła toksyczność w postaci martwicy popromiennej tej struktury. W tym roku profesor Daniel Indelicato z Florida College of Medicine opublikował wyniki leczenia protonami dużej grupy 174 dzieci z rozpoznaniem LGG. Skuteczność terapii mierzona odsetkiem czasu bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) była podobna, jak po zastosowaniu terapii fotonowej. Nie udało się wyeliminować toksyczności endokrynologicznej. Pojawił się również drugi nowotwór. Jednak uzyskano mniejszą toksyczność wczesną mierzoną objawami wzrostu ciśnienia śródczaszkowego. Czy to uzasadnia zastosowanie protonoterapii w tych guzach? Należy zawsze bardzo uważnie rozważać taką kwalifikację biorąc pod uwagę lokalizację i wielkość guza oraz wiek pacjenta. W glejakach o wyższym stopniu złośliwości obszar napromieniania jest zwykle na tyle rozległy, że korzyść z zastosowania protonów w ochronie tkanek prawidłowych bywa marginalna. Z kolei w guzach o charakterze rozlanego glejaka pnia mózgu (DIPG) ograniczeniem dla zastosowania protonoterapii jest lokalizacja w obrębie pnia mózgu, który jest strukturą limitującą wysokość dawki całkowitej dla każdego rodzaju promieniowania. W Polsce refundacja protonoterapii w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego u dzieci obejmuje guzy wymagające napromieniania całej osi mózgowo-rdzeniowej.
Stereotaktyczna radiochirurgia (SRCH/SRS) oraz stereotaktyczna frakcjonowana radioterapia (SRF/ FSRT), czyli Cyberknife czy Gammaknife, jakie mają zastosowanie w radioterapii pacjentów z glejakami. Czy są to metody refundowane w Polsce, w jakich ośrodkach?
Metody stereotaktycznej frakcjonowanej radioterapii są stosowane w przypadku glejaków o niskim stopniu złośliwości, gdzie ograniczenie obszaru napromieniania ma istotne znaczenie w kontekście obniżenia późnej toksyczności leczenia. Oczywiście są to metody refundowane w Polsce. Chciałabym podkreślić, że obecnie instalowane nowoczesne akceleratory są przystosowane do realizacji technik stereotaktycznych zbliżonych jakościowo do tych realizowanych dotychczas tylko na Cyberknife czy Gammaknife. W przypadku glejaków o wysokim stopniu złośliwości techniki stereotaktyczne zarezerwowane są dla powtórnego napromieniania, gdy wchodzimy wiązką promieniowania w obszar, który podczas pierwotnego leczenia otrzymał już pełną dawkę i priorytetem staje się maksymalne skupienie wysokiej dawki w targecie.
Nadzieję pacjentów budzi także nowoczesna metoda radioterapii naładowanymi jonami węgla (carbon ion therapy), na czym ona polega?
Ciężkie jony węgla stosowane w celach terapeutycznych mają te same zalety rozkładu dawki co protony, ale obszar, w którym deponowana jest energia jonów jest jeszcze węższy. Pozwala to na uszkodzenie tkanki nowotworowej z jednoczesnym niewielkim wpływem na tkankę prawidłową. Działanie tego promieniowania podlega niewielkiemu wpływowi stopnia utlenowania tkanek i jest niezależne od cyklu komórkowego. Jest to promieniowanie o wyższym współczynniku skuteczności biologicznej niż protony. Jednak jednoznaczne wskazania do terapii jonami węgla nie zostały dotychczas ustalone. Należy pamiętać, iż w realizacji takiej terapii niezwykle istotna jest precyzja. W przypadku nawet niewielkiej niepoprawności, te same nieodwracalne uszkodzenia, których oczekujemy w tkance nowotworowej mogą dotyczyć tkanki prawidłowej. Dlatego jony węgla nie są wykorzystywane w leczeniu dzieci. W nowotworach ośrodkowego układu u dorosłych prowadzone są badania z wykorzystaniem terapii jonami węgla w leczeniu nawrotów w glejakach o wysokim stopniu złośliwości. Istnieją również pojedyncze doświadczenia w zastosowaniu tej metody w leczeniu glejaków o niskim stopniu złośliwości.
Pani doktor, specjalizuje się Pani w radioterapii dziecięcej. Na czym polega szczególna trudność tej metody w przypadku małych pacjentów?
Wyniki leczenia dzieci są bardzo dobre. Z choroby nowotworowej udaje nam się trwale wyleczyć ponad 2/3 małych pacjentów. W takiej sytuacji obok skuteczności metody, priorytetem staje się maksymalne ograniczenie jej toksyczności późnej. W 2006 roku w NEJM zostały opublikowane wyniki amerykańskiego badania podsumowującego stan zdrowia grupy ponad 10 tysięcy pacjentów wyleczonych z nowotworu wieku dziecięcego. Okazało się, że ponad 60% z nich zmaga się ze skutkami przebytego leczenia onkologicznego. Stąd tak istotna jest precyzja i indywidualizacja leczenia u dzieci. Niezbędne jest wykorzystanie najnowszych technologii w leczeniu tej grupy pacjentów.
Jak Państwo sobie radzicie z przełamaniem strachu u dziecka, które często boi się takiego medycznego otoczenia, czy macie wsparcie psychoonkologów?
Począwszy od pierwszej wizyty w Centrum Onkologii, dziecko jest zaopiekowane przez dedykowany dla tej grupy pacjentów zespół. Nasze pracownie zaaranżowane są specjalne dla dzieci. Wszędzie jest mnóstwo zabawek. A jak oswoić akcelerator? Z chłopcami jest łatwiej. Już podczas przygotowania do leczenia robimy „zwiedzanie" bunkra i pokazujemy, jak steruje się stołem terapeutycznym czy głowicą aparatu. Podczas napromieniania dziecko ogląda ulubioną bajkę w telewizorze. Czasem woli słyszeć głos rodzica, wówczas mama bądź tata siada z nami w sterowni aparatu i mówi do dziecka. To naprawdę poprawia poczucie bezpieczeństwa. Takie oswajanie trwa zwykle kilka dni, a potem po strachu nie ma już śladu. Psycholog przygotowuje zazwyczaj dzieci w ośrodku onkologii dziecięcej, przed pierwszą wizytą u nas. Czasem oczywiście lęku nie da się pokonać lub dziecko jest za małe żeby cokolwiek zrozumieć. Wówczas korzystamy z pomocy anestezjologa i takie maluchy są znieczulane na czas radioterapii.
A sama aparatura, czy wymaga specjalnego oprzyrządowania dla dzieci?
Konieczne są precyzyjne unieruchomienia przystosowane dla dzieci i ważne jest, aby otoczenie, w którym leczymy tego małego pacjenta było dostosowane do jego wieku i potrzeb. Sam akcelerator powinien dysponować nowoczesnymi rozwiązaniami realizacji i weryfikacji leczenia.
Ostatnio w Centrum Onkologii Instytucie w Warszawie na Wawelskiej otworzono nowy oddział, czym będzie się on zajmował?
W Centrum Onkologii – Instytucie na Wawelskiej powstało Centrum Radioterapii Nowotworów Wieku Dziecięcego. Jest to formalne przypieczętowanie naszej wieloletniej działalności. Jesteśmy ośrodkiem referencyjnym jeśli chodzi o radioterapię pacjentów pediatrycznych. Współtworzymy protokoły postępowania terapeutycznego, prowadzimy szkolenia specjalizacyjne dla lekarzy. Nasz ośrodek jest przystosowany do leczenia dzieci, mamy dedykowany personel i pomieszczenia terapeutyczne dla tej grupy pacjentów. Leczymy ok. 120–150 małych pacjentów rocznie. W planach mamy stworzenie wielospecjalistycznej opieki nad pacjentami wyleczonymi z nowotworu wieku dziecięcego, którzy po osiągnięciu pełnoletności i zakończeniu obserwacji w poradni onkologii dziecięcej poszukują ośrodka, który przejąłby nad nimi opiekę. Kilkunastu takich pacjentów już przyjęliśmy.
To bardzo dobra informacja, dla młodych pacjentów, ponieważ brakuje takich placówek. Bardzo dziękuję za rozmowę.
Rozmawiała Aleksandra Rudnicka
GPO 2/2019
Autor tekstu:
