Skuteczność terapii celowanej w raku jelita grubego
2019-09-05
Prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Członek rad naukowych licznych czasopism medycznych. Redaktor naczelny czasopisma „Onkologia w Praktyce Klinicznej”. Prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, członek Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej i Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Leczenia Wspomagającego w Onkologii. Od 1999 roku Konsultant Krajowy w dziedzinie Onkologii Klinicznej.
Panie Profesorze, w jakim kierunku prowadzone są najnowsze badania dotyczące leczenia nowotworów?
Badania, które dotyczą leczenia chorych na nowotwory, koncentrują się na wykorzystaniu osiągnięć genetyki i biologii molekularnej w opracowaniu nowych metod postępowania. Najważniejszymi kierunkami rozwoju systemowego leczenia jest wykorzystanie biologicznych czynników o wartości predykcyjnej, co pozwala na wskazanie możliwości uzyskania korzyści związanych ze stosowaniem leczenia ukierunkowanego na cele molekularne oraz chemioterapii i hormonoterapii, a także metod oddziaływania na mechanizmy immunologiczne. Wymienione działania prowadzą do zwiększenia możliwości indywidualizacji postępowania, co oznacza – coraz częściej – dostosowanie metod leczenia do charakterystyki poszczególnych chorych z wykorzystaniem cech demograficznych i klinicznych oraz genetycznych i molekularnych. Identyfikacja znaczenia stanu genów RAS w raku jelita grubego (predykcyjne znaczenie prawidłowego stanu genów KRAS oraz NRAS) jest bardzo dobrym przykładem skuteczności leczenia dostosowanego do charakterystyki molekularnej. Innym przykładem jest rozwój możliwości leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka, u których występuje mutacja w genie BRAF. Uwarunkowania genetyczne i molekularne są również badane pod względem wykorzystania w radioterapii, ale zaawansowanie dotychczasowych osiągnięć w wymienionym obszarze jest mniejsze.
Obecnie walka z nowotworami toczy się na poziomie komórkowym. Naukowcy starają się poznać i zahamować już w samej komórce procesy decydujące o powstaniu zmian nowotworowych w organizmie człowieka? Co się dzieje w zdrowej komórce, że zamienia się ona w nowotworową?
Istotą powstawania i dalszego rozwijania się nowotworu jest utrata kontroli nad podstawowymi czynnościami życiowymi komórki. Komórki funkcjonują w warunkach homeostazy, które są regulowane przez tzw. sygnały wewnątrzkomórkowe. Jeżeli przekazywanie sygnałów ulegnie zakłóceniu (osłabieniu lub nasileniu), to dochodzić może do niekontrolowanego wzrostu i podziałów. Bardzo istotnym elementem utrzymania stanu równowagi jest sprawność układu immunologicznego – nowotwory bardzo często powstają i rozwijają się w sytuacji niedostatecznej wydolności naturalnych mechanizmów układu odporności.
Czy przeciwciała monoklonalne są w stanie walczyć z rakiem, który umiejscowił się nie tylko w jednym narządzie chorego, ale też dał przerzuty do innych organów, jak bywa w zawansowanym stadium raka jelita grubego?
Monoklonalne przeciwciała stanowią jedną z możliwości oddziaływania na komórki nowotworowe w zakresie systemowym, a więc mogą być wykorzystywane w zwalczaniu nowotworów uogólnionych – mogą być stosowane w ramach leczenia tzw. wyłącznego (monoterapia) lub w skojarzeniu z lekami o działaniu cytotoksycznym (klasyczna chemioterapia) lub też innymi metodami leczenia ukierunkowanego na cele molekularne. Najczęściej i z najlepszymi wynikami wykorzystuje się obecnie skojarzenie monoklonalnych przeciwciał z chemioterapią (przykład – leczenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego lub raka piersi).
Dlaczego terapia przeciwciałami monoklonalnymi jest tak kosztowna?
Ostateczna – bardzo wysoka – cena leków ukierunkowanych na cele molekularne wynika z kosztu badań przedklinicznych oraz klinicznych. W trakcie badań przedklinicznych ustala się cel terapeutyczny i opracowuje cząsteczki o działaniu skierowanym na wymieniony cel, czyli tworzy lek. W badaniach klinicznych sprawdza się jego działanie, skutki uboczne. W doświadczeniach I i II fazy ocenia się charakterystykę farmakologiczną i bezpieczeństwo oraz wstępnie określa skuteczności przeciwnowotworową leku. Badania III fazy skierowane są na ocenę porównawczą skuteczności i tolerancji nowego leku wobec istniejącego standardu w określonych grupach chorych. Badania kliniczne zwykle trwają wiele lat i są bardzo kosztowne, co tłumaczy ostateczną cenę leku. Należy pamiętać, że często pomyślne wyniki wstępnych badań nie znajdują potwierdzenia w badaniach III fazy. Inwestowanie w proces tworzenia nowych metod leczenia wymaga rzeczywiście znacznych nakładów finansowych.
Obecnie w Europie, a także w Polsce – choć dopiero w drugiej i trzeciej linii – pacjenci z zaawansowanym rakiem jelita grubego z przerzutami są leczeni nowoczesnymi terapiami celowanymi. Na czym polega ta terapia?
U chorych na zaawansowanego raka jelita grubego możliwe jest stosowanie monoklonalnych przeciwciał o działaniu anty-EGFR (dotyczy chorych z prawidłowym stanem genów RAS) lub anty-angiogennym, czyli zmniejszającym unaczynienie nowotworu. Czynnikiem predykcyjnym (wskazanie możliwość uzyskania korzyści) dla pierwszej grupy leków jest prawidłowy stan genów RAS, natomiast w przypadku leków anty-angiogennych nie znamy czynników predykcyjnych. Obecnie leki anty-angiogenne mogą być stosowane w drugiej linii leczenia, a monoklonalne przeciwciała anty-EGFR mogą być wykorzystane w ramach lekowego programu w trzeciej linii. Aktualny stan wiedzy uzasadnia wcześniejsze wykorzystanie leków z obu grup, co oznacza pierwszą linię leczenia. Jednak nie dotyczy to wszystkich chorych, ponieważ – poza stanem genów RAS – istnieje wiele czynników, które mogą uniemożliwiać zastosowanie omawianych leków. Na przykład w przypadku leków anty-angiogennych przeciwwskazaniem może być współwystępowanie niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Uzasadnieniem dla stosowania monoklonalnych przeciwciał u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego są wyniki wielu badań z losowym doborem chorych, w których udowodniono wyższość skojarzenia z chemioterapią w porównaniu do wyłącznego stosowania leków cytotoksycznych.
Jaki jest skuteczność wynikająca z zastosowania nowoczesnych terapii w I linii leczenia, mierzona medianą czasu przeżycia w przypadku chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego?
Różnica na korzyść skojarzenia monoklonalnych przeciwciał i chemioterapii – leczenia stosowanego u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego w przypadku kwalifikowania chorych na podstawie stanu genów RAS – jest znaczna. W porównaniu do samej chemioterapii u chorych z prawidłowym stanem genów RAS dodanie monoklonalnych przeciwciał pozwala uzyskać znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego, którego mediana – w niektórych badaniach – osiągała wartość około 30 miesięcy.
Jak są leczeni w Polsce chorzy z rakiem jelita grubego w zaawansowanym, przerzutowym stadium? Jakie leki, i na jakim etapie terapii są proponowane naszym chorym?
W ramach leczenia pierwszej linii chorzy otrzymują chemioterapię (fluorouracyl lub kapecytabina w skojarzeniu z irynotekanem lub oksaliplatyną). Przygotowywana jest nowa wersja programu lekowego z udziałem monoklonalnych przeciwciał. Natomiast w kolejnych liniach możliwe jest już obecnie korzystanie z nowoczesnych leków ukierunkowanych na cele molekularne.
Jakie są standardy terapii chorych znowotworem jelita grubego z przerzutami w większości krajów europejskich zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO)?
Międzynarodowe zalecenia wskazują na możliwość rozważenia leczenia z udziałem monoklonalnych przeciwciał w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wybranych na podstawie analizy stanu genów RAS. Dopuszczają również możliwość stosowania – u odpowiednio kwalifikowanych chorych – przeciwciał anty-angiogennych.
Jakie jest stanowisko naszych onkologów klinicznych odnośnie wprowadzenia w I linii leczenia terapii celowanej u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego?
Większość lekarzy uważa za uzasadnione stosowanie chemioterapii w połączeniu z monoklonalnymi przeciwciałami w pierwszej linii leczenia, a różnice w poglądach dotyczą przede wszystkim sekwencji postępowania.
Jakie badania genetyczne i molekularne trzeba wykonać w przypadku wprowadzenia antyciał monoklonalnych w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego?
Obecnie niezbędne jest – dla prawidłowego kwalifikowania chorych – oznaczenie stanu genów RAS (KRAS i NRAS). Prawidłowy stan wymienionych genów dotyczy około 50% chorych na raka jelita grubego.
Czy w Polsce mamy odpowiednią ilość patologów i wyspecjalizowanych laboratoriów do wykonania diagnostyki genetycznej i molekularne w celu wprowadzenie terapii celowanej w I linii leczenia tego nowotworu? I jak są one finansowane?
Liczba patomorfologów w Polsce jest zbyt mała wobec potrzeb – współczesna diagnostyka patomorfologiczna jest bardzo złożona, ponieważ obejmuje ocenę morfologiczną oraz molekularną. Patomorfolodzy powinni być współuczestnikiem badań genetycznych i molekularnych, a raporty powinny obejmować wszystkie czynniki niezbędne dla rozpoczęcia prawidłowego leczenia. Należy wszelkimi sposobami wzmocnić możliwości polskiej patomorfologii. Konieczne jest również stworzenie prawidłowego systemu prowadzenia badań molekularnych chorych na nowotwory (w tym – raka jelita grubego). W pojęciu prawidłowości systemu mieści się zapewnienie odpowiedniej jakości wykonywania badań oraz właściwego finansowania. Niewątpliwe jest znaczenie wspomnianych badań, ponieważ zastosowanie leczenia dostosowanego do charakterystyki genetycznej jest bardziej skuteczne i zmniejsza odsetek nieprawidłowo leczonych chorych. W przypadku raka jelita grubego badania zaburzeń genetycznych istotnych dla podejmowania decyzji o leczeniu powinny dotyczyć kilku tysięcy chorych rocznie.
Dla chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego w Polsce dostępność leków ukierunkowanych molekularnie w pierwszej linii oznacza szanse na dłuższe życie o lepszej jakości. Czy nie są to najlepsze argumenty, w dodatku poparte międzynarodowymi standardami, aby decydenci przychyli się do ich prośby?
Możliwość stosowania monoklonalnych przeciwciał w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowanego raka jelita grubego powinna być stworzona – racjonalnie opracowany program zapewni właściwe wykorzystanie wymienionej metody postępowania. Na podstawie informacji epidemiologicznych oraz częstości występowania mutacji w genach RAS należy założyć, że leczenie z udziałem leków ukierunkowanych molekularnie powinno być rozważane u przynajmniej 1500 chorych rocznie.
Rozmawiała
Aleksandra Rudnicka
GPO 1/2015
Autor tekstu:
