Terapie celowane molekularnie w leczeniu GIST to przykład sukcesu współczesnej medycyny
2019-10-08
Z prof. dr hab. n. med. Piotrem Rutkowskim z Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków rozmawiamy o GIST i o skutecznych terapiach celowanych, dzięki którym pacjenci z tym nowotworem mogą normalnie żyć i pracować.
Panie Profesorze, co kryje się za trudnym do rozszyfrowania skrótowcem GIST?
GIST to akronim od angielskiej nazwy nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego – Gastrointestinal stromal tumor. Jest to najczęstszy nowotwór pochodzenia mezenchymalnego (obejmujący m.in. guzy kości, chrząstek, guzy mięśniowe, guzy tkanek łącznych, naczyniowe: łagodne i złośliwe, czyli jednym słowem mięsaki), zlokalizowany w jamie brzusznej. Należy jednak do grupy epidemiologicznej nowotworów rzadkich, ponieważ wśród nowotworów przewodu pokarmowego, GIST to od 1 do 2% przypadków. Możemy szacować, że w Polsce nowych przypadków zachorowania na ten nowotwór jest od 400 do 700, w tym 100, to tak zwane GIST agresywne, trudne do leczenia. Najczęściej na GIST chorują osoby pomiędzy 40 a 60 rokiem życia, ale choroba ta występuje także wśród najmłodszych. Jest to niezwykle rzadki – w Polsce mamy kilka przypadków – tzw. GIST pediatryczny.
Jakie są przyczyny i podstawowe objawy GIST?
GIST wywodzi się z prekursorowych komórek dla śródmiąższowych komórek Cajala, czyli komórek rozrusznikowych przewodu pokarmowego. Niekiedy GIST osiąga już znaczne rozmiary zanim zacznie sprawiać kłopoty i zostanie zauważony. Choroba w zasadzie rozwija się bezobjawowo lub jej symptomy są mylone z objawami charakterystycznymi dla innych chorób przewodu pokarmowego. Np. GIST w obrębie żołądka może powodować ból lub dyskomfort, niestrawność, nudności, wymioty, poczucie pełności, krwawienie do przewodu pokarmowego (czego objawem są czarne stolce) czy też dowolną kombinację opisanych objawów. GIST w jelicie może powodować krwawienie, ból, zatwardzenia, biegunkę bądź też bliżej nieokreślony dyskomfort. Dlatego, kiedy te objawy nie ustępują samoistnie lub po zastosowaniu leczenia objawowego, lekarz pierwszego kontaktu powinien skierować pacjenta do gastroenterologa.
Od niedawna – dzięki odkryciom genetycznym, opisaniu ludzkiego genomu – wiemy, że nowotwory powstają w wyniku określonych zmian, uszkodzenia, czyli mutacji genów. Odkryto, że za GIST odpowiedzialne są mutacje w genach KIT i PDGFRA. Geny te występują we wszystkich komórkach naszego ciała. Mutacje w genie KIT są odpowiedzialne za 80% GIST, PDGFRA za 10%, a pozostałe przypadki to tzw. wilde-type GIST, czyli dziki GIST. Ten ostatni, rzadki typ, może dotknąć ludzi w każdym wieku, ale procentowa zachorowalność jest wyższa u dzieci i młodzieży poniżej 25 roku życia (GIST pediatryczny). GIST też w bardzo rzadkich przypadkach jest dziedziczony rodzinnie, odnotowano tylko kilka takich zdarzeń medycznych na świecie.
Jaka jest diagnostyka GIST?
Jeszcze 20 lat temu rozpoznanie GIST było niezwykle trudne, ze względu na brak specyficznych objawów tej choroby oraz metod diagnostycznych. Jednak rozpoznanie GIST nadal nie jest proste, gdyż najczęściej rozwijają się one śródściennie lub podsurowicówkowo, co oznacza, że diagnostyczna biopsja endoskopowa przewodu pokarmowego może nie ustalić rozpoznania. Nowotwory te są jednak dość charakterystyczne, ponieważ guz podśluzówkowy w około 80% to GIST i ma swoje cechy w badaniu tomografii komputerowej czy endoskopowej ultrasonografii. Jeśli nie uda się nam rozpoznać GIST w biopsji przed operacją, to przez wykluczenie możemy postawić diagnozę na podstawie tych badań. Najważniejsze, bo rozstrzygające dla diagnozy jest badanie histopatologiczne. Tkanka guza może być pobrana przed operacją w trakcie biopsji, ale jak już mówiłem, wynik tego badania może nie być rozstrzygający. Natomiast badanie histopatologiczne guza usuniętego w czasie operacji ostatecznie potwierdza lub wyklucza rozpoznanie GIST. W przypadku GIST dzięki metodzie barwienia immunohistochemicznego w kierunku antygenu CD117 związanego z receptorem genu KIT, które w 90% daje odpowiedź pozytywną, możemy postawić bardzo precyzyjną diagnozę GIST. Należy też uwzględnić, że to badanie daje pozytywną odpowiedź nie tylko w przypadku GIST. Jednak jeśli mamy do czynienia z nowotworem, który z punktu widzenia kryteriów patologa spełnia podejrzenie GIST, to należy to badanie wykonać, zwłaszcza jeśli jest to nowotwór umiejscowiony w przewodzie pokarmowym czy generalnie w jamie brzusznej.
Jakie jest podstawowe leczenie po postawieniu diagnozy – GIST?
Standardową opcją terapeutyczną jest operacja, jeśli guz jest niewielki, łatwo dostępny i nie nastąpił rozsiew choroby. Chirurdzy potrafią wyleczyć około połowy chorych na GIST, to jest bardzo dobry wyniki. W przypadku GIST operacja nowotworu przebiega nieco inaczej niż dla raków przewodu pokarmowego, np. nie usuwa się rozlegle układu chłonnego, ponieważ GIST daje niezwykle rzadko przerzuty do węzłów chłonnych. Po operacji na podstawie wyniku badania histopatologicznego koniecznie trzeba ocenić ryzyko nawrotu choroby. Opracowano bardzo precyzyjny system oceny nawrotu GIST po leczeniu operacyjnym, który uwzględnia trzy czynniki: wielkość guza, indeks mitotyczny (liczbę figur podziału na 50 pól widzenia) i lokalizację guza pierwotnego. Ustalenie umiejscowienia guza pierwotnego jest bardzo ważne, bo wiemy, że np. GIST wywodzący się z żołądka, wiąże się z lepszym rokowaniem, od GIST pochodzącego z jelita cienkiego. Przeanalizowanie tych 3 elementów pozwala na dokładne określenie rokowania. Kluczowa jest tu cyfra 5. GIST powyżej 5 cm, o indeksie mitotycznym powyżej 5/50 pól widzenia w dużym polu widzenia, są zawsze związane z większym ryzykiem nawrotu. Jest jeszcze jeden bardzo ważny czynnik zwiększający ryzyko nawrotu – pęknięcie guza przed operacją albo w jej trakcie. Dlatego nie zalecamy resekcji dużych GIST techniką laparoskopową, ponieważ można uszkodzić tzw. pseudotorebkę guza. Jeśli w ostatecznej ocenie określamy ryzyko nawrotu na ponad 50%, to wtedy wiemy, że jest to wskazanie do zastosowania leczenia uzupełniającego.
Jak przebiega leczenie uzupełniające GIST i na podstawie jakich badań jest dobierana terapia?
Aby właściwie dobrać terapię dla pacjenta z ryzykiem nawrotu GIST, trzeba przeprowadzić badanie molekularne. W tej chwili zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, jak również Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej wszyscy pacjenci z GIST o wysokim i średnim ryzyku nawrotu, a także chorzy z GIST przerzutowym, rozsianym powinni mieć oznaczony rodzaj zaburzenia genetycznego, czyli mutacji w genie KIT lub PDGFRA. Jest to ważne z dwóch przyczyn – rokowniczych i predykcyjnych. Np. mutacje w genie KIT, które dotyczą jego części, eksonu 11 w pozycji 557–558 są bardziej agresywne, a mutacje np. w genie PDGRFA szczególnie w eksonie 18 są mniej agresywne. W związku z tym ekson 11KIT i delecje 557–558 mają znaczenie rokownicze. Z drugie strony oznaczenie danego rodzaju mutacji wiąże się z wrażliwością na poszczególne leki ukierunkowane molekularnie, czyli ma znaczenie predykcyjne. Wiemy na przykład, że te najgorzej rokujące prognostycznie mutacje, czyli mutacje w eksonie 11 czy mutacje w eksonie 9 są z kolei bardziej wrażliwe na leczenie imatynibem, czyli podstawowym lekiem w terapii GIST ukierunkowanej molekularnie. Natomiast mutacja D842V genu PDGFRA jest niewrażliwa na leczenie imatynibem. Dlatego tak ważne jest, przy kwalifikacji chorych do leczenia uzupełniającego GIST, badanie molekularne. Leczenie uzupełniające pacjentów z GIST powinno być stosowane tylko u chorych z wysokim ryzykiem nawrotu. Jeśli pacjent ma ryzyko nawrotu GIST na poziomie 5–10%, to szansa tego nawrotu jest bardzo niska i terapia uzupełniająca lekiem, który ma towarzyszące objawy uboczne nie poprawi wyników leczenia chirurgicznego. Z kolei, kiedy chory ma ryzyko nawrotu powyżej 50%, to mamy twarde dowody z badań klinicznych na wydłużenie czasu przeżycia wolnego od nawrotu GIST, a także dane wskazujące na poprawę przeżyć całkowitych w tej grupie chorych po właściwy leczeniu uzupełniającym.
Na czym polega właściwe leczenie uzupełniające?
Na właściwe leczenie uzupełniające składają się m.in. dobór leku odpowiadającego na wynik analizy mutacyjnej, czas leczenia. W przypadku imatynibu najlepiej odpowiadają na leczenie chorzy, którzy mają zaburzenia w eksonie 11 genu KIT, dobrze pacjenci z mutacją w genie PDGFRA, ale z wyłączeniem mutacji D842V. Ta ostatnia mutacja jest zupełnie niewrażliwa na leczenie imatynibem i nie warto stosować tego leku w tej podgrupie. Trzeba pamiętać, że mutacje KIT i PDGFRA są rozłączne, w związku z tym, jak pacjent ma mutację w eksonie 11 genu KIT, to nie ma jej w mutacji genu PDGFRA. Do leczenia imanitybem nie kwalifikują się też pacjenci z tak zwanym dzikim GIST. Aby pacjenta zakwalifikować do terapii uzupełniającej poza badaniami molekularnymi trzeba wykonać tomografię komputerową jamy brzusznej miednicy wcelu oceny zaawansowania choroby, badania krwi – morfologię oraz niektóre badania biochemiczne. Podczas tej terapii pacjent jest monitorowany za pomocą badań obrazowych, sprawdzających, czy nie nastąpił nawrót choroby, a także badań krwi, które pokazują, czy nie doszło do zaburzeń związanych z działaniami ubocznymi leku. Jeśli chodzi o czas trwania leczenia uzupełniającego imatynibem, na chwilę obecną dane kliniczne wskazują, że okres 36 miesięcy to czas optymalny. Trwają jednak badania nad stosowaniem leczenia adjuwantowego tym lekiem przez 5 lat. Być może jest to słuszna koncepcja, ponieważ u części chorych po odstawieniu imatynibu po 3 latach leczenia uzupełniającego po jakimś czasie następuje wznowa. Jeśli chory ma nawrót po leczeniu uzupełniającym imatynibem, to możemy powrócić do leczenia tym lekiem. Imatynib jest też stosowany w leczeniu przedoperacyjnym, jako standardowe leczenie systemowe pierwszego rzutu w przypadku występowania większej liczby guzów bądź w sytuacji, gdy nowotworu nie da się usunąć chirurgicznie. Imatynib zazwyczaj powoduje zatrzymanie wzrostu nowotworu. Może nawet sprawić, ze guz się zmniejszy do takich rozmiarów, że jego usunięcie stanie się możliwe.
Jakie jest postępowanie w przypadkach przerzutowych GIST?
Leczenie przerzutowych GIST opiera się na terapii ukierunkowanej molekularnie. Jeszcze 20 lat temu nie mieliśmy dobrych sposobów pomocy chorym na zaawansowane przerzutowe nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. Wraz z pojawieniem się w praktyce klinicznej imatynibu rokowanie chorych zmieniło się diametralnie. Po wprowadzeniu tego leku, a także leków kolejnych linii, mediana przeżycia wydłużyła się z 12 miesięcy do 60, 70 miesięcy, czyli około pięciu razy. Mało jest tak spektakularnych przykładów postępów w onkologii z wykorzystaniem leków ukierunkowanych molekularnie.
Lekiem pierwszej linii u chorych, u których dochodzi do nawrotu GIST, gdzie może być rozsiew, nieoperacyjna wznowa bądź wznowa miejscowa, jest imatynib. W przypadkach nawrotowych GIST leczenie chirurgiczne nie poprawia wyników terapii, jeżeli jest zastosowane ad hoc. Z kolei, jeżeli dojdzie do remisji, do zmniejszenia zmian podczas leczenia imatynibem, u części chorych rozważamy resekcję zmian resztkowych. Robimy to jednak w bardzo indywidualizowany sposób. Leczenie imatynibem w przypadku wznowy jest skuteczne mniej więcej przez trzy lata. Jeżeli dojdzie do progresji, na podstawowej dawce imatynibu – 400 mg – zwiększamy ją do 800 mg. Gdy leczenie nadal jest nieskuteczne, niekiedy stosujemy również leczenie chirurgiczne pojedynczych, progresujących zmian. Jednak przede wszystkim przechodzimy do leczenia drugiej linii. Zarejestrowanym lekiem z drugiej linii jest sunitynib. Badania kliniczne potwierdziły, że poprawia przeżycia chorych po progresji na imatynibie. Przez wiele lat to było wszystko, obecnie w Polsce stosujemy w III linii sorafenib poza jego oficjalnym wskazaniem rejestracyjnym. Jest to lek, który z punktu widzenia profilu molekularnego, jest bardzo dobry do leczenia w drugiej – trzeciej linii. Co więcej, przeprowadzono z nim badania drugiej fazy, pokazujące poprawę wyników leczenia w tej grupie chorych, po progresji na imatynibie i sunitynibie. Polskie doświadczenia również pokazują, że taka terapia jest skuteczna, jeżeli chory progresuje na tych dwóch pierwszych liniach leczenia. Obecnie zarejestrowana jest pochodna sorafenibu, która nazywa się regorafenib. Terapie molekularne w leczeniu GIST to przykład sukcesu współczesnej medycyny.
Jakie są skutki uboczne terapii imatynibem?
Generalnie imatynib należy do bezpiecznych leków, mimo że większość chorych ma pewnego rodzaju objawy uboczne. Najczęstszymi są obrzęki kończyn lub obrzęki pod oczami, są też niewielkie zaburzenia w składzie krwi, niekiedy nudności, dolegliwości gastryczne, lekkie biegunki, niewielkie zmiany skórne. Większość chorych bardzo dobrze toleruje tę terapię. Leczyliśmy ponad 600 chorych w stanach zaawansowanych i tylko dwóch z nich musiało przerwać terapię z powodu nieakceptowanej toksyczności. U większości pacjentów jesteśmy w stanie poradzić sobie prostymi środkami z objawami ubocznymi tego leku, dlatego jest to leczenie, które można kontynuować nawet przez 3 lata w terapii adjuwantowej. Inna jest sytuacja u chorych, którzy są leczeni w sposób przewlekły z powodu nawrotowego, przerzutowego GIST. W tej sytuacji chory bierze imatynib nawet przez kilkanaście lat i jak dotychczas nie stwierdzono odległych skutków terapii, które negatywnie wpływają na pogorszenie jakości życia. Większość chorych normalnie żyje, pracuje. To jest bardzo ważna informacja i bardzo dobry sposób leczenia, bo on działa głównie na nowotwór, a w mniejszym stopniu powoduje objawy uboczne. Bardzo ułatwia też życie choremu fakt, że lek jest przyjmowany w postaci tabletek, jedna tabletka dziennie. W trakcie leczenia imatynibem należy regularnie wykonywać badanie krwi w celu upewnienia się, że nie rozwinęła się anemia i że wątroba oraz nerki funkcjonują prawidłowo. Ponadto co trzy miesiące należy wykonywać badanie tomograficzne.
Które z tych leków są w pełni dostępne dla chorych na GIST w Polsce, objęte refundacją?
Leczenie uzupełniające imatynibem jest objęte programem lekowym terapii chorych na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. W związku z tym jest bezpłatne dla pacjenta. Podobnie w przypadku przerzutowych lub nieresekcyjnych GIST polscy pacjenci mają pełny dostęp do imatynibu, sunitynibu i sorafenibu. Konieczne są jednak dalsze badania kliniczne nad przełamywaniem oporności w leczeniu GIST.
Rozmawiała
Aleksandra Rudnicka
GPO 1/2016
Autor tekstu:
