Leczenie systemowe raka wątrobowokomórkowego
2019-11-13
Dr n. med. Agnieszka Kolasińska-Ćwikła z Kliniki Onkologii i Radioterapii COI w Warszawie przedstawia, jak wygląda leczenie pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym w Polsce, jaki jest dostęp do leków, na jakie terapie czekamy i jaki jest kierunek badań nad nowymi lekami w tym rodzaju nowotworu.
I linia leczenia
Rak wątrobowokomórkowy jest uznawany za jeden z najbardziej chemioopornych nowotworów. Do 2007 roku brak było skutecznej terapii dla pacjentów w zaawansowanym stadium tej choroby. Wprowadzenie leków ukierunkowanych na cele molekularne poszerzyło możliwości systemowego leczenia przeciwnowotworowego raka wątroby. Molekularna terapia celowana to strategia ukierunkowana na swoiste struktury komórek patologicznych związane z procesami proliferacyjnymi, czyli namnażania komórek nowotworowych.
Pierwszym i dotychczas jedynym lekiem dostępnym w Polsce w ramach Programu Lekowego, o udowodnionym, korzystnym działaniu w leczeniu systemowym zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego jest sorafenib.
Na poziomie komórkowym sorafenib, który jest lekiem doustnym, blokuje kilka szlaków kinaz tyrozynowych. Lek ten według badania rejestracyjnego SHARP wydłuża przeżycie chorych średnio o 2,8 miesiąca. Wyniki badania SHARP zostały potwierdzone także w innych badaniach z medianą czasu przeżycia około 10–12 miesięcy.
Sorafenib jest aktualnie rekomendowany w Polsce, jako leczenie I rzutu u chorych w dobrym stanie ogólnym, u których brak jest możliwości zastosowania leczenia lokoregionalnego lub w przypadku braku skuteczności leczenia lokoregionalnego, w stadium C zaawansowania raka wątrobowokomórkowego, u chorych z czynnościowo wyrównaną marskością wątroby, z nieobecnością przerzutów poza wątrobą. Lek ten jest stosunkowo dobrze tolerowany przez chorych. Zgodnie z badaniami obserwacyjnymi istotne działania niepożądane występują u ok. 10% leczonych, głównie pod postacią uporczywej biegunki, tzw. zespołu „ręka stopa” (zapalenie skóry w obrębie dłoni i stóp), zmęczenia, aftowego zapalenia jamy ustnej oraz wzrostu ciśnienia tętniczego. U około 35% chorych z powodów toksyczności leczenia konieczna jest redukcja dawki. Jednak ok. 15% osób nie toleruje sorafenibu i wymaga odstawienia leku. Spektrum odpowiedzi guza na leczenie sorafenibem w ocenie radiologicznej jest zróżnicowane. U większości chorych uzyskuje się częściową odpowiedź na leczenie. W oparciu o wyniki metaanalizy badań klinicznych, uważa się, że lepsze rezultaty leczenia sorafenibem uzyskuje się u chorych z rakiem wątroby na podłożu marskości wywołanej zakażeniem HCV w porównaniu z innymi czynnikami etiologicznymi. Oszacowano, że tylko połowa pacjentów w zaawansowanym stadium choroby może być kwalifikowana do tego leczenia, ze względu na wymagane kryteria wydolności wątroby.
Do niedawna sorafenib był jedynym lekiem, który wykazywał skuteczność w hamowaniu wzrostu raka wątrobowokomórkowego, pomimo prowadzonych licznych badań poszukujących nowych aktywnych cząstek. Od 2017 roku innym doustnym inhibitorem wielokinazowym w I linii leczenia oprócz sorafenibu jest lenvatinib. Lek ten został porównany z sorafenibem w otwartym badaniu III fazy. Badanie spełniło swoje pierwotne założenie i osiągnięto medianę całkowitego przeżycia (mOS) chorych leczonych lenvatinibem podobną do otrzymanej w grupie z sorafenibem (lenvatinib mOS – 13,6 miesiąca w porównaniu do sorafenibu – 12,3 miesiąca). Wtórne punkty końcowe, takie jak: przeżycie wolne od progresji (PFS), czas do progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) ocenianych radiologicznie były znacznie lepsze w przypadku lenvatinibu. Najczęściej występujące istotne działania niepożądane związane z lenvatinibem w porównaniu z sorafenibem były następujące: nadciśnienie (42% vs 30%), biegunka (39% vs 45%) i reakcja skórna rąk i stóp (27% vs 52%). Czas do pogorszenia jakości życia był podobny w obydwu grupach leczenia. Według zaleceń wielu Światowych Towarzystw Naukowych lenwatinib jest opcją terapeutyczną w leczeniu systemowym I linii raka wątrobowokomórkowego, z wyłączeniem chorych z zajęciem żyły głównej przez nowotwór, z inwazją przewodów żółciowych i zajęciem ≥ 50% objętości wątroby przez chorobę. Jednak ta opcja nie jest dostępna dla polskich chorych, ze względu na brak refundacji. Należy jednak podkreślić, iż brak jest badania porównującego oba leki w aspekcie ekonomicznym.
II linia leczenia raka wątroby
W przypadku chorych, którzy dobrze tolerowali leczenie I linii, ale doszło do postępu choroby (progresji), na świecie istnieją opcje leczenia II linii. Niestety żadna z tych opcji obecnie nie jest refundowana w Polsce.
Do leków stosowanych w II linii należą:
Regorafenib, który stanowi standard postępowania u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby w II linii po progresji na sorafenibie, z dobrze zachowaną czynnością wątroby i dobrym stanem ogólnym. Zalecenia opierają się o wyniki badania III fazy porównującego regorafenib (także doustny inhibitor wielokinazowy) z placebo u pacjentów z postępującą chorobą, pomimo stosowania i dobrej tolerancji sorafenibu. U chorych otrzymujących aktywne leczenie uzyskano korzyść pod postacią wydłużenia mediany przeżycia o 2,8 miesiąca. Leczenie poprawiło przeżycie we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym także u chorych z rozsiewem choroby poza wątrobę. Średni czas leczenia wyniósł 3,5 miesiąca. Nasilone działania niepożądane doprowadziły do konieczności redukcji dawki u 51% chorych, a u 10% do przerwania leczenia.
Cabozantinib – kolejny doustny lek molekularnie celowany, znacząco poprawiający wyniki u chorych z postępującą chorobą po jednej lub dwóch terapiach systemowych, u pacjentów z dobrze zachowaną czynnością wątroby i w dobrym stanie ogólnym. Dane pochodzą z badania III fazy CELESTIAL z udziałem 707 chorych na raka wątrobowokomórkowego, u których doszło do postępu choroby po jednej lub dwóch liniach terapii systemowej, lub którzy nie tolerowali sorafenibu. Warto zaznaczyć, że w badaniu tym 78% chorych miało przerzuty odległe pozawątrobowe. Mediana przeżycia całkowitego była dłuższa o 2,2 miesiąca u pacjentów leczonych cabozantinibem w porównaniu do tych, którzy nie otrzymywali aktywnego leczenia systemowego. W badaniu tym uzyskano 56% redukcje ryzyka progresji lub zgonu u chorych leczonych cabozatinibem. Najczęstszymi istotnymi działaniami niepożądanymi w grupie leczonej cabozantinibem w porównaniu z placebo były: zapalenie skóry w obrębie dłoni i stóp (17% vs 0%), nadciśnienie (16% vs 2%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) (12% vs 7%), zmęczenie (10% vs 4%) i biegunki (10% vs 2%). Nasilone działania niepożądane spowodowały konieczność redukcji dawki leku u 62% chorych, a u 16% przerwano leczenie. Lek ten obecnie stanowi standard postępowania według licznych towarzystw naukowych, w tym Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO).
Leki w trakcie rejestracji
Kolejną opcją terapeutyczną, która w chwili obecnej jest w trakcie rejestracji przez Europejską Agencję Medyczną, jest ramucirumab. Lek dożylny, o odmiennym mechanizmie działania, niż wymienione powyżej. Jest to monoklonalne przeciwciało ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1), które hamuje aktywację receptora 2 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), który odpowiedzialny jest za rozwój patologicznego unaczynienia guza. Ramucirumab można rozważyć u pacjentów leczonych w drugim rzucie z wyjściowym poziomem alfa- fetoproteiny (AFP) ≥ 400 ng/ml, z dobrze zachowaną czynnością wątroby i dobrym stanie ogólnym. W badaniu III fazy REACH z ramucirumabem nie zauważono w ogólnej populacji poprawy w zakresie mediany przeżycia chorych aktywnie leczonych. Jednak analiza podgrup wykazała istotne wydłużenie mediany przeżycia u chorych z wyjściowym poziomem alfa-fetoproteiny ≥ 400 ng/ml. Na podstawie tych danych, kolejne badanie III fazy REACH-2 analizowało skuteczność ramucirumabu u pacjentów z podwyższonym wyjściowym poziomem alfa-fetoproteiny (AFP) po leczeniu sorafenibem. Leczenie znacznie poprawiło medianę przeżycia całkowitego z 7,3 do 8,5 miesiąca i medianę przeżycia wolnego od progresji z 1,6 miesiąca do 2,8 miesięcy w porównaniu z placebo. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu REACH-2 był zgodny z tym, co obserwowano we wcześniejszym badaniu, a jedynymi istotnymi zdarzeniami niepożądanymi, które wystąpiły z częstością ≥ 5% w ramieniu z ramucirumabem były nadciśnienie (12,2% w porównaniu z 5,3%) i hiponatremia, czyli niedobór sodu we krwi (5,6% vs 0%).
Immunoterapia
Warto wspomnieć także o lekach, które odgrywają coraz istotniejszą rolę we współczesnej medycynie, czyli immunoterapii nowotworów. Jest to strategia leczenia onkologicznego polegająca na aktywacji układu immunologicznego, który posiada naturalne mechanizmy obronności przeciwnowotworowej. Rozwój wielu chorób nowotworowych uwarunkowany jest tym, że nowotwór ucieka spod kontroli układu immunologicznego, oszukując mechanizmy immunologiczne i staje się nierozpoznawalny dla układu odpornościowego.
Rak wątrobowokomórkowy jest typem nowotworu rozwijającym się w środowisku przewlekłego stanu zapalnego, prowadzącego do zaburzeń metabolicznych. Wcześniejsze dane przedkliniczne wykazały, że mechanizmy immunologiczne odgrywają istotna rolę w rozwoju i progresji raka wątroby, oraz uniemożliwiają skuteczny nadzór nad układem odpornościowym.
Wykorzystanie leków immunologicznych, mających na celu odblokowywanie hamulców układu odpornościowego, zaczęły przynosić rezultaty w leczeniu innych nowotworów. Dlatego też prowadzone są badania z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych niwolumabem i pembrolizumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała we wrześniu 2017 roku w ramach przyspieszonej procedury niwolumab w leczeniu chorych na raka wątrobowokomórkowego, po wcześniejszej terapii sorafenibem, w oparciu o wyniki badania fazy I/II CheckMate-040. W badaniu tym uzyskano niespotykaną we wcześniejszych badaniach medianę całkowitego przeżycia 15,6 miesięcy.
Na tej podstawie Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała przyspieszoną zgodę na stosowanie niwolumabu u pacjentów uprzednio leczonych sorafenibem pod warunkiem, że będą prowadzone dalsze badania weryfikujące korzyści niwolumabu u pacjentów z rakiem wątroby. Oczekuje się także, że już wkrótce zostanie opublikowane pierwsze badanie kliniczne III fazy porównujące sorafenib z niwolumabem, CheckMate 459. Jeśli badanie będzie dodatnie, wówczas niwolumab stanie się opcja leczenia pierwszego rzutu. Działania niepożądane odnotowane w badaniu CheckMate-040 obejmowały: ból brzucha (34%), kaszel (23%), zmniejszenie apetytu (22%), biegunkę (27%), zmęczenie (38%), bóle mięśniowo-kostne (36%), świąd (27%) i wysypkę (26%). U 11% chorych działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia. Co więcej, analiza wyników wskazuje, że zastosowanie inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego niwolumabu przekłada się na uzyskanie odpowiedzi u chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na sorafenib – niezależnie od zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV).
W międzyczasie opublikowano wyniki badania II fazy z zastosowaniem innego inhibitora punktów kontrolnych – pembrolizumabem po progresji na sorafenibie. Wyniki badania KEYNOTE224 były zgodne z wynikami obserwowanymi dla niwolumabu. Wymagane są dalsze badania potwierdzające skuteczność tego leku. W chwili obecnej zalecenia Europejskiego Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ESMO) podkreślają konieczność dalszych badań, jednak umożliwiają rozważenie takiej opcji terapeutycznej u chorych, którzy nie tolerują sorafenibu lub u których doszło do postępu choroby na standardowych terapiach inhibitorami kinaz tyrozynowych.
GPO 1/2019
Autor tekstu:
