Leczenie pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym – konieczne jest wprowadzenie II linii leczenia
2020-07-02
Dr n. med. Agnieszka Kolasińska-Ćwikła - onkolog kliniczny, internista z Kliniki Onkologii i Radioterapii Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie przedstawia aktualne potrzeby w leczeniu pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym podkreślając konieczność wprowadzenia II linii lecenia inhibitorami kinaz tyrozynowych nowej generacji, co mogłyby przedłużyć życie chorym.
Pełna wersja wywiadu z dr Agnieszką Kolasińską-Ćwikła na temat leczenia raka wątrobowokomórkowego zamieszczonego w „Głosie Pacjenta Onkologicznego” nr 2/2020.
RAK WĄTROBY – DLACZEGO JEST TAK PÓŹNO WYKRYWANY?
Rak wątroby plasuje się na 3. miejscu na świecie pod względem liczby zgonów z powodu nowotworów złośliwych, co wynika z braku wczesnych objawów nowotworu. Zwykle pierwsze symptomy pojawiają się dopiero w zaawansowanej fazie choroby, kiedy czasem może być za późno na to, by podjąć odpowiednie leczenie.
W Polsce nadal wiele osób, nie zdając sobie sprawy z tego, że rozwija się u nich złośliwy nowotwór wątroby, umiera około czterech miesięcy przed wystąpieniem pierwszych, zauważalnych objawów. Jeśli pojawiają się jakieś symptomy są one niespecyficzne: pobolewanie w nadbrzuszu, bóle w prawym podżebrzu, uczucie pełności w jamie brzusznej, do tego objawy ogólne: osłabienie, łatwa męczliwość, bolesne skurcze mięśni, szczególnie nocą. Ponieważ nowotwór ten najczęściej rozwija się u osób z marskością wątroby, to pierwsze objawy – jeśli się już pojawią - pacjenci tłumaczą sobie marskością i odwlekają wizytę u specjalisty, który zaleciłby odpowiednie badania i diagnostykę w kierunku raka. Nawet w krajach z dobrze rozwiniętymi programami wykrywania raka wątrobowokomórkowego, stopień wykrywalności umożliwiający leczenie tego nowotworu jest na poziomie 40-50%.
W Polsce każdego roku raka wątroby diagnozuje się u 1,5 tys. osób, a z powodu tego nowotworu umiera rocznie 2 tys. chorych. Ta dysproporcja wynika stąd, że nie mamy dobrego rejestru raka wątroby. Fakt, że istnieje dysproporcja pomiędzy zachorowalnością a zgonami, świadczy, że nadal wiele osób, które umierają jest niezdiagnozowanych.
OBJAWY RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO (HCC)
Najczęściej występującym pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby jest rak wątrobowokomórkowy (HCC), który może przebiegać początkowo bez niepokojących objawów, zwłaszcza u osób bez marskości wątroby. Wraz z rozwojem choroby wątroby oraz długo rozwijającym się guzem wątroby mogą pojawić się: ból pod prawym łukiem żebrowym, brak apetytu, nudności, wymioty, biegunka. Zawsze powinno niepokoić nasilenie się jakichkolwiek objawów oraz zmiany w częstości ich występowania.
Wraz z rozwojem choroby i pogarszaniem się czynności wątroby pojawiają się: utrata wagi ciała, gorączka lub stany podgorączkowe, bolesne skurcze mięśni, zażółcenie skóry i białkówek, powiększenie obwodu brzucha (związane z występowaniem płynu w jamie brzusznej), obrzęki nóg, a także symptomy związane z nasileniem niewydolności wątroby: zaburzenia świadomości, objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, wybroczyny na skórze. Wątroba może być powiększona, twarda, z wyczuwalnymi nierównościami.
PRZYCZYNY I CZYNNIKI RYZKA RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO
Rak wątrobowokomórkowy rozwija się przede wszystkim w ok. 80%-90% u chorych z marskością wątroby, która jest związana z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub C (HBV i/lub HCV) oraz z toksycznym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby.
Do innych czynników ryzyka należą:
- spożywanie zanieczyszczonych toksynami wytwarzanymi przez tropikalnego grzyba zwanego kropidlakiem żółtym (Aspergillus flavus) produktów zbożowych oraz orzechów (zwłaszcza w przypadku osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B.
- korzystanie z wody zawierającej toksyny sinicowe (mikrocystyny) produkowane przez niebieskozielone algi (głównie w Chinach, gdzie zapadalność na HCC należy do bardzo wysokich)
- stosowanie anabolicznych hormonów sterydowych przez mężczyzn oraz estrogenów przez kobiety
- choroby metaboliczne zwiększają ryzyko nowotworów wątroby takie jak:
- hemochromatoza (nadmiar żelaza w organizmie)
- niedobór alfa-1-antytrypsyny
- choroba Wilsona
- porfiria
- pierwotna marskość wątroby
- niealkoholowe stłuszczenie.
Ostatnio sporo uwagi poświęca się niealkoholowemu stłuszczeniu wątroby (NAFLD), związanego ze stylem życia i zespołem metabolicznym, które może prowadzić do marskości wątroby i raka. Według statystyk rak wątroby (HCC) częściej występuje u mężczyzn powyżej 40. roku życia, którzy palą papierosy.
PROFILAKTYKA I BADANIA PRZESIEWOWE W KIERUNKU RAKA WĄTROBY
Z uwagi na fakt, że rak wątrobowowkomórkowy najczęściej rozwija się po wystąpieniu marskości wątroby, zaleca się objąć nadzorem diagnostycznym pacjentów z tą chorobą, wykonując im co 6 miesięcy USG jamy brzusznej oraz oznaczając z krwi biomarker raka wątrobowkomórkowego – alfa-fetoproteinę (AFP).
Badania przesiewowe w kierunku raka wątrobowokomórkowego pozwalają na wczesne wykrycie zmian i możliwość ich wyleczenia. Specjaliści chorób zakaźnych, którzy sprawują opiekę nad pacjentami z wirusowymi zapaleniami wątroby, przestrzegają tych zasad i kierują ich regularnie na badania przesiewowe. Niestety problem jest w przypadku chorych z innymi czynnikami ryzyka wystąpienia raka wąrobowokomórkowego.
Istotna dla poprawy wczesnej wykrywalności raka pierwotnego wątroby jest edukacja społeczeństwa, nie tylko co do konieczności badań przesiewowych, ale przede wszystkim co do zmiany stylu życia – zaprzestanie palenia, picia alkoholu, zmiana diety, odpowiednia dawka wysiłku fizycznego.
Nieinwazyjne i stosunkowo łatwo dostępne badanie, jakim jest USG jamy brzusznej, pozwala ocenić m.in. wielkość i strukturę wątroby, uwidocznić zmiany patologiczne, np. guzy, powinno być wykonywane u chorych z podejrzeniem raka wątroby i czynnikami ryzyka.
Dodatkowo warto zaznaczyć, iż w dzisiejszych czasach cyfryzacji usług medycznych warto byłoby stworzyć system administracyjny, który przewiduje przypominanie chorym o zbliżającym się terminie badania profilaktycznego.
ROLA WIELOSPECJALISTYCZNEJ OPIEKI
Aby poprawić diagnostykę, należałoby rozwinąć system stałej współpracy gastrologów i hepatologów z onkologami. To bardzo ważne, bo dziś w większości ośrodków onkologicznych nie leczy się marskości wątroby.
Pacjent z rakiem wątrobowokomórkowym wymaga wielospecjalistycznej opieki zespołu złożonego z lekarzy różnych specjalności: chirurga wątroby, gastroenterologa, hepatologa, onkologa, radiologa interwencyjnego i transplantologa, a także wsparcia psychoonkologa i dietetyka klinicznego.
Z całą pewnością ten typ nowotworu powinien być prowadzony w wyspecjalizowanych ośrodkach, gdzie możliwe są spotkania wielospecjalistyczne i omówienie przypadku każdego chorego, celem doboru najlepszej opcji terapeutycznej.
METODY LECZENIA RAKA WĄTROBOWKOMÓRKOWEGO
Wybór metody leczenia raka wątrobowokomórkowego zależy od zaawansowania klinicznego nowotworu, stanu ogólnego chorego, przeciwskazań do leczenia chirurgicznego oraz stanu czynnościowego wątroby. Należy pamiętać, że ten typ nowotworu w większości przypadków to dwie współistniejące choroby: rak wątrobowokomórkowy i marskość wątroby. Przy doborze optymalnej terapii powszechnie stosowaną klasyfikacją jest 5-stopniowa skala barcelońska (BCLC), uwzględniająca stopień wydolności wątroby, zaawansowania choroby nowotworowej, a także stan sprawności pacjenta.
Leczenie operacyjne raka wątroby jest jedyną skuteczną metodą mogącą prowadzić do wyleczenia, ale niestety kwalifikuje się do niej zaledwie ok. 30 proc. pacjentów – tych z niewielkim guzem, bez przerzutów, wydolną wątrobą i w dobrym stanie ogólnym. Jeśli resekcja guza nie jest możliwa, ale zmian jest niewiele i spełniają pewne warunki tzw. kryteria mediolańskie, to chory może być kandydatem do przeszczepienia wątroby.
Transplantacja wątroby jest jednoczesnym leczeniem dwóch chorób: marskości, która w końcowym etapie doprowadzi do niewydolności wątroby oraz nowotworu. Pamiętać należy, że transplantacja ma jednak wiele przeciwskazań i czas oczekiwania jest długi ze względu na brak narządów do przeszczepień.
W przypadku braku możliwości leczenia operacyjnego i w przypadku, gdy choroba jest ograniczona do wątroby istnieją metody leczenia lokoregionalnego, które mają na celu niszczenie zmian nowotworowych. W raku wątrobowokomórkowym w zależności od sytuacji klinicznej stosuje się: termiczną ablację, czyli niszczenie guza za pomocą energii z fal o długości zbliżonej do fal radiowych, krioablację, chemoembolizację dotętniczą. Chemoembolizacja polega na wprowadzeniu do tętnicy wątrobowej odpowiedniego zestawu, złożonego z cytostatyków i tzw. korka, który zatyka naczynia krwionośne unaczyniające guz, cytostatyk zaś penetruje i niszczy komórki nowotworowe. To bardzo dobre leczenie, pacjent może dzięki niemu żyć wiele miesięcy, a część chorych nawet kilka lat. Warto także wspomnieć o radioembolizacji, która jest dobrą opcją terapeutyczną u chorych z wieloma zmianami w wątrobie i polega na wstrzykiwaniu bezpośrednio do tętnicy zaopatrującej guz w krew, cząsteczek znakowanych izotopem radioaktywnym, które zamykają naczynka doprowadzające składniki odżywcze do nowotworu i napromieniowują komórki nowotworowe. Należy podkreślić, że każda z tych metod ma pewne określone zarówno wskazania jak i przeciwskazania.
LECZENIE SYSTEMOWE PACJENTÓW Z RAKIEM WĄTROBOWKOMÓRKOWYM
Leczenie systemowe polega na oddziaływaniu przez daną substancję na cały organizm i ma na celu spowolnienie choroby i w tej sposób wydłużenie życia chorych z rakiem wątrobowkomórkowym, którzy nie kwalifikują się do innych metod leczenia.
Już od 13. lat stosowane jest leczenie ukierunkowane molekularnie, potocznie nazywane leczeniem celowanym, które blokuje szlaki sygnałowe zaangażowane w rozwój raka wątrobowokomórkowego. Molekularne terapie celowane to strategia ukierunkowana na swoiste struktury komórek patologicznych związane z procesami proliferacyjnymi, czyli namnażaniem komórek nowotworowych.
Jednym z pierwszych leków ukierunkowanych molekularnie zastosowanym w paliatywnym leczeniu raka pierwotnego wątroby jest inhibitor kinaz tyrozynowych pierwszej generacji, który w badaniach klinicznych wykazał wydłużenie życia pacjentów z tym nowotworem i jest obecnie standardem leczenia na świecie.
Niestety pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym w Polsce mają ograniczony dostęp nawet w I linii leczenia do terapii ukierunkowanej molekularnie, gdyż jest ona obwarowana szeregiem ograniczeń w ramach programu lekowego Narodowego Funduszu Zdrowia. Jeśli są przerzuty nowotworu poza wątrobę do okolicznych węzłów chłonnych albo do innych narządów, to nie możemy zastosować leczenia inhibitorem kinaz tyrozynowych pierwszej generacji.
SKUTECZNOŚĆ TERAPII UKIERUNKOWANYCH MOLEKUKLARNIE
Leki ukierunkowane molekularnie, które hamują szlaki sygnałowe zaangażowane w rozwój raka wątrobowkomórkowego mają ogromne znaczenie w leczeniu chorych z nieoperacyjnych lub nie kwalifikujących się do innych terapii lokoregionalnych. Zastosowanie Inhibitora kinaz tyrozynowych pierwszej generacji w pierwszej linii wydłuża przeżycie bez progresji choroby ok 10-13 miesięcy pod warunkiem, że leczenie będzie dobrze tolerowane. Leki te odgrywają ważną rolę w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, ponieważ ich stosowanie przekłada się na lepsze rokowanie dla pacjentów, można powiedzieć, że dzięki tym terapiom rak wątroby staje się powoli chorobą przewlekłą.
Jeśli mielibyśmy możliwość zastosowania kolejnej linii leczenia, to chorzy mieliby szanse na przedłużenie życia o kolejne miesiące. Niestety problemem jest to, że w Polsce nie ma refundowanego leczenia drugiej linii lekami celowanymi molekularnie.
SYTUACJA POLSKICH PACJENTÓW Z ROZSIANYM RAKIEM WĄTROBY
Obecnie polscy pacjenci z rozsianym rakiem wątrobowokomórkowym, z przerzutami do płuc i /lub węzłów chłonnych w jamie brzusznej nie kwalifikują się do żadnych programów leczenia z zastosowaniem terapii ukierunkowanych molekularnie. Sytuacja z dostępem do leków dla chorych z rozsiewem pozawątrobowym raka jest trudna zarówno dla pacjentów jak i ich bliskich. Jest też źródłem frustracji dla ekspertów i lekarzy zajmujących się leczeniem tej grupy pacjentów. Badania naukowe dowodzą, że terapia inhibitorem kinaz tyrozynowych przynosi korzyść także chorym z przerzutami. Niestety, nie mamy tym pacjentom nic do zaproponowania poza leczeniem objawowym, czyli leczeniem na objawy choroby, a nie na jego przyczynę, czyli nowotwór.
II LINIA TERAPII LEKAMI CELOWANYMI NOWEJ GENERACJI
Ostatnie lata przyniosły nam cały wachlarz nowych terapii w raku pierwotnym wątroby.
Niestety, nasi chorzy nie mają dostępu do II linii leczenia, nie mamy dla nich opcji terapeutycznych, poza skierowaniem ich do opieki objawowej. Dotyczy to zarówno tych chorych, którzy co prawda zakwalifikowali się do programu lekowego, ale nie odnieśli finalnie korzyści z zastosowanej terapii, jak i tych, którzy nie tolerowali leczenia w I linii. Te nowe terapie, leki z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych nowych generacji mogłyby przedłużyć życie tym chorym o kilkanaście miesięcy.
Tym bardziej, że z uwagi na wzrost przypadków marskości wątroby i późną wykrywalność raka wątrobowkomórkowego, przypadków nieoperacyjnych, z przerzutami, będzie coraz więcej, szczególnie teraz w dobie COVID 19, kiedy wszystkie placówki i oddziały chorób zakaźnych są nastawione na zwalczanie epidemii.
Referencje:
-
Vogel et al. eUpdate 2020: New Hepatocellular Carcinoma Treatment Recommendations.
-
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology 2018 vol. 69 j 182–236
Artykuł powstał przy wsparciu firmy Ipsen Poland sp. z o.o. DR-PL-000017
Autor tekstu:
