Rak prostaty - dla kogo terapia „podwójna” | dr hab. Jakub Żołnierek

Mutacje genów BRCA1/BRCA2 przez wiele lat były kojarzone głównie z rozwojem raka piersi i raka jajnika. Dziś już wiadomo, że odgrywają również istotną rolę w rozwoju raku prostaty. Jak częste są uszkodzenia genów BRCA1/BRA2 u chorych na raka prostaty?
Geny BRCA1 i BRCA2 kodują białka, których zadaniem jest naprawa uszkodzeń DNA. Są to dwa geny z szerszej grupy genów naprawy DNA, które określamy mianem HRR (geny naprawy DNA w mechanizmie tzw. rekombinacji homologicznej); to grupa znanych dziś kilkunastu genów. BRCA1, BRCA2 są współcześnie postrzegane jako najważniejsze, z punktu widzenia praktycznego wykorzystania wiedzy o uszkodzeniach stwierdzanych w ich obrębie. Są one zmutowane relatywnie rzadko u chorych 
z rakiem gruczołu krokowego. Mutację w genie BRCA2 ma ok. 5 proc. chorych; a genu BRCA1 – ok. 1-2 proc. Natomiast mutacje w genach HRR, czyli w szerszym panelu genów naprawy DNA, które odpowiadają pewnemu mechanizmowi rozwoju choroby nowotworowej, występują u 20-30 proc. chorych na raka prostaty. Są one jednak mniej znaczące, jeśli chodzi o siłę, z jaką działają na biologię tego nowotworu.

W którym momencie chory na raka prostaty powinien mieć wykonaną taką diagnostykę w kierunku mutacji BRCA1,2?
Na dziś nie znamy jeszcze dobrej odpowiedzi na to pytanie. Wiemy, że w 50 proc. przypadków mutacji w genach BRCA1, BRCA2 mogą być dziedziczone od rodziców.
Występują wówczas w każdej komórce organizmu i, poprzez kumulację w czasie nienaprawionych uszkodzeń DNA, zwiększają ryzyko zachorowania na nowotwory. Z tego punktu widzenia diagnostyka powinna być wykonana odpowiednio wcześnie.
W drugiej połowie przypadków są to tzw. mutacje somatyczne (nie dziedziczone), czyli takie, które powstały i są obecne jedynie w komórce nowotworowej. Pojawienie się tych uszkodzeń w komórkach guza odpowiada za agresywny przebieg nowotworu.
Wiemy, że mutacje BRCA1, BRCA2 mają duże znaczenie w populacji chorych z opornością na kastrację, czyli w zmienionym biologicznie guzie, który wcześniej był poddany terapii, dlatego na pewno taką diagnostykę trzeba przeprowadzić u pacjentów z rozsianym nowotworem, opornym na kastrację. Jednak w miarę upływu czasu dowiedzieliśmy się, że mutacje w tych genach mają nie tylko znaczenie predykcyjne (oznacza to, że nowotwór jest wrażliwy na inhibitory PARP, czyli leki wykorzystywane w oporności na kastrację), ale również warunkują oporność na inne leki stosowane w raku prostaty i są odpowiedzialne za bardzo agresywny przebieg choroby. Mają więc znaczenie rokownicze: chorzy z mutacjami w genach BRCA1, BRCA2 gorzej odpowiadają na leczenie, szybciej mają progresję, a choroba szybciej doprowadza do zgonu. Dlatego te mutacje warto oznaczać wcześniej, gdyż dowiadujemy się nie tylko, czy nowotwór jest wrażliwy na konkretną grupę leków w leczeniu raka prostaty, ale też ma to znaczenie rokownicze.
Obecnie większość rekomendacji towarzystw naukowych mówi, że mutacje w genach BRCA1, BRCA2 należy oznaczać już w chorobie rozsianej, wrażliwej na kastrację, by wiedzieć, jak wygląda rokowanie. Niektóre zalecenia, np. amerykańskie, mówią, by tę diagnostykę przeprowadzać jeszcze wcześniej – u chorych z rakiem prostaty ograniczonym do gruczołu krokowego, w przypadku wysokiego stopnia złośliwości histologicznej, dużego zaawansowania miejscowego, występowania u mężczyzn w młodszym wieku, a także zachorowań na raka prostaty u bliskich krewnych. Tak więc przechodzimy od zalecenia wykonywania tych badań w chorobie rozsianej i opornej na kastrację, do zaleceń ich wykonywania w nowotworze wrażliwym na kastrację i w raku ograniczonym do prostaty, ale z wysokimi czynnikami ryzyka rozsiewu, zwłaszcza w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego.

Pamiętajmy, że połowa przypadków mutacji w genach BRCA1, BRCA2 w raku prostaty to mutacje germinalne, oddziedziczone. Występują w rodzinie, dlatego całą rodzinę należy przetestować w poradni genetycznej, czy taka mutacja genetyczne występuje u rodzeństwa, dzieci. W takim przypadku u tej osoby trzeba zachować czujność, gdyż mutacje te zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworu BRCA-zależnego (u kobiet: raka piersi, raka jajnika; u mężczyzn – raka prostaty, a u obu płci – raka trzustki).

Jak obecnie wygląda możliwość stosowania badań molekularnych w kierunku mutacji w genach BRCA1, BRCA2 w Polsce?
Ja kieruję pacjentów na takie badania w przypadku choroby rozsianej, opornej na kastrację oraz w przypadku choroby rozsianej, wrażliwej na kastrację. Często też kieruję pacjentów w młodym wieku do poradni genetycznej; lekarz przeprowadza wówczas wywiad rodzinny, a na badania może zaprosić całą rodzinę.

Rak prostaty cechuje się większą agresywnością w przypadku występowania mutacji BRCA1, BRCA2?
Tak; w tym przypadku nowotwór występuje we wcześniejszym wieku, jest rozpoznawany zwykle na etapie większego zaawansowania, szybko daje przerzuty do węzłów chłonnych, a także przerzuty odległe. 

Na czym polega działanie inhibitorów PARP w przypadku leczenia raka prostaty? 
PARP to kompleks białkowy, który „skanuje” DNA pod kątem uszkodzeń. U osób z mutacjami BRCA1, BRCA2 wyłączony jest mechanizm, który jest pewną „furtką”, gdy DNA nie działa właściwie. Mutacje w genach BRCA1, BRCA2 wyłączają jeden z ważnych mechanizmów naprawy DNA. Inhibitory PARP podane pacjentowi blokują to. U osoby z mutacją w genach BRCA1, BRCA2, podanie inhibitora PARP spowoduje silny efekt przeciwnowotworowy.
Obecnie trwa dyskusja, czy inhibitory PARP podawać tylko osobom z mutacjami w genach BRCA1, BRCA2, czy również pacjentom mającym uszkodzenia w obrębie różnych genów naprawy DNA – HRR. Dziś wiemy, że w tym przypadku efekt przeciwnowotworowy będzie, ale dużo słabszy. 

Badania pokazują, że łączne stosowanie inhibitorów PARP z nowoczesnymi lekami hormonalnymi może spowodować dłuższe i głębsze odpowiedzi terapeutyczne u chorych z zaawansowanym opornym na kastrację rakiem prostaty i mutacjami BRCA1, BRCA2. Dlaczego tak się dzieje?
Stosowanie inhibitorów PARP łącznie z nowoczesnym lekiem hormonalnym wykorzystuje synergizm działania tych dwóch klas leków. Synergizm oznacza, że „1 plus 1 daje więcej niż 2”. Aktywności tych leków nakładają się na siebie, następuje potencjalizacja efektu przeciwnowotworowego. Tak jakby „1 plus 1 równałoby się 3”. Takie połączenie leków (nowoczesny lek hormonalny z inhibitorem PARP) bardzo dobrze działa w przypadku osób z mutacjami BRCA1, BRCA2, choć słabiej u osób z innymi mutacjami w genach HRR. 

Obecnie w Polsce inhibitor PARP jest refundowany w monoterapii w drugiej i trzeciej linii leczenia rozsianego raka prostaty opornego na kastrację. A jakie są dziś możliwości stosowania w Polsce „terapii podwójnej”?
Na razie jeszcze nie ma takiej możliwości, choć trzy podmioty odpowiedzialne starają się o refundację trzech różnych skojarzeń terapeutycznych. Negocjacje trwają. Taka opcja powinna pojawić się już w pierwszej linii leczenia w przypadku stwierdzenia oporności na kastrację.

Dlaczego to jest tak ważne, by „terapia podwójna” była stosowana już na wcześniejszej linii?
Im wcześniej te leki są stosowane, tym lepiej. Wczesnym sygnałem, że tak jest, było udokumentowanie wyższej skuteczności inhibitorów PARP u pacjentów nieleczonych jeszcze chemioterapią, w porównaniu do pacjentów, u których chemioterapia została zastosowana. Inhibitor PARP da większe korzyści, gdy zostanie zastosowany wcześniej, łącznie z nowoczesnym leczeniem hormonalnym, a nie po niepowodzeniu leczenia nowoczesnym lekiem hormonalnym.

Jakie korzyści zapewnia „terapia podwójna”? Daje szansę na wyleczenie w tym stadium choroby?  
To jest leczenie paliatywne, którego celem jest wydłużenie czasu przeżycia i odsunięcie w czasie momentu pojawienia się oporności na terapię oraz progresji choroby nowotworowej. To znaczące wydłużenie czasu do progresji choroby i wydłużenie przeżycia, wyraźne u pacjentów leczonych w sposób skojarzony. 
Oczywiście, są pewne problemy związane np. z toksycznością leczenia, jednak można z nimi sobie dać radę, umiejętnie dobierając pacjentów i ściśle ich monitorując. Wyzwaniem są koszty, terapia podwójna jest bardziej kosztowna.

Jeśli jednak chodzi o skuteczność leczenia, to jest ona wyraźnie widoczna?
Skuteczność jest dużo wyższa. W przypadku pacjentów z mutacjami BRCA1, BRCA2 korzyści są bardzo wyraźne, ryzyko zgonu zmniejsza się o 70 proc. – to bardzo dużo. W przypadku braku mutacji BRCA1, BRCA2 korzyści z zastosowania terapii podwójnej również są, ale słabiej wyrażone.
Jest jeszcze jedna kwestia dotycząca diagnostyki molekularnej. Wczesne diagnozowanie pacjentów – czyli nie w stadium oporności na kastrację, tylko wcześniej, gdy są podejrzenia, że takie mutacje mogą występować – jest istotne również z tego względu, że najczęściej wykonujemy diagnostykę w oparciu o materiał tkankowy, czyli usuniętą w trakcie zabiegu operacyjnego prostatę lub w oparciu o biopsję gruboigłową. Problem polega na tym, że czas archiwizacji tkanki znacząco wpływa na możliwość przeprowadzenia badań: im dłużej tkanka „leżakuje”, tym bardziej spada szansa na uzyskanie wiarygodnej odpowiedzi na pytanie, czy są mutacje w genach BRCA1, 2. Dlatego nie należy czekać z diagnostyką.
Gdyby refundacja terapii podwójnej była szersza, to znaczy objęłaby również pacjentów z mutacjami HRR lub wręcz wszystkich chorych z zaawansowanym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, byłoby to pewnym rozwiązaniem dla osób, u których nie będziemy mogli otrzymać wiarygodnego wyniku badania w kierunku BRCA1, BRCA2, gdyż tkanka już do tego się nie nadaje.