Wpływ leczenia onkologicznego na zdrowie płuc 

Postęp, który obserwujemy w onkologii owocuje nie tylko dłuższym przeżyciem naszych pacjentów, ale też poprawą jakości ich życia. Niestety, zastosowanie zarówno klasycznych metod leczenia czyli chemioterapii i radioterapii, jak i nowoczesnych terapii celowanych oraz immunoterapii niesie ze sobą pewne ryzyko negatywnych następstw. Wśród nich dość szczególne miejsce zajmuje toksyczność płucna. 

Intensywne leczenie onkologiczne może mieć wpływ na funkcjonowanie układu oddechowego. Co prawda toksyczność płucna nie występuje często, ale w sposób istotny pogarsza jakość życia chorych. Może też negatywnie wpływać na możliwość kontynuacji skutecznego leczenia onkologicznego.  

Chemioterapia a toksyczność płucna 

Toksyczność w stosunku do płuc jest często związana z mechanizmem działania wielu chemioterapeutyków i powiązana z ich dawkowaniem. Tak jest np. w przypadku bleomycyny, pochodnych nitrozomocznika, stosowanych między innymi w leczeniu glejaków czy też antymetabolitów takie jak gemcytabina i metotreksat oraz paklitaksel i docetaksel, stosowanych między innymi w nowotworach przewodu pokarmowego czy też raku płuca. 

Większość toksyczności płucnych będących skutkiem zastosowania chemioterapeutyków przebiega w postaci śródmiąższowego zapalenia płuc. Odległym powikłaniem, do którego dochodzi rzadziej może być włóknienia płuc, które niestety jest nieodwracalne. Zwykle jest ono konsekwencją zbyt późnego rozpoznania śródmiąższowego zapalenia płuc i jego nieadekwatnego leczenia.  

Stosowana chemioterapia również może w sposób istotny predysponować do infekcyjnych zapaleń płuc, z powodu spadku białych krwinek: neutrocytów czy limfocytów, które odgrywają istotną rolę w odpowiedzi układu immunologicznego. Największy „spadek odporności” zazwyczaj występuje u chorych między 7. a 10. dobą od zakończenia chemioterapii. Objawy mogą być różne w zależności od drobnoustroju (zapalenie płuc bakteryjne, wirusowe, grzybicze) i obejmują najczęściej: kaszel produktywny bądź suchy, gorączkę lub stany podgorączkowej, duszność, osłabienie, czasem ból w klatce piersiowej. W sytuacji, gdy wymienione objawy pojawią się po przebytej chemioterapii należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza POZ, na najbliższą Izbę Przyjęć/SOR, gdzie należy pogłębić diagnostykę o badania laboratoryjne, ewentualnie obrazowe (bezwzględnie konieczne jest wykonanie morfologii krwi z rozmazem). 

Terapie celowane 

W przypadku terapii celowanych dominującą postacią toksyczności płucnej również są śródmiąższowe zapalenia płuc. Najczęściej powodują je inhibitory szlaku mTOR czyli ewerolimus bądź temsirolimus, które są stosowane m. in. w leczeniu raka nerki. Z dostępnych danych literaturowych wiemy, iż może ono dotyczyć  około 10 proc. chorych leczonych inhibitorami szlaku mTOR. Niezmiernie istotne jest to, że jest ono najczęściej odwracalne poprzez tymczasowe odstawienie leku i wdrożenie odpowiedniej terapii.  

Również stosowanie inhibitorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)  może wiązać się z kilkuprocetowym ryzykiem toksyczności płucnej. U niektórych chorych może mieć ona bardzo ciężki przebieg, niosąc ze sobą poważne konsekwencje dla życia i zdrowia chorego oraz wymusić trwałe odstawienie leku. Tu przykładem mogą być leki stosowane w leczeniu raku płuca jak erlotynib, gefitynib, afatynib czy też ozymertynib. 

W przypadku innej grupy leków stosowanej u chorych na raka płuca, inhibitorów ALK również istnieje ryzyko toksyczności płucnej. W tej grupie prym wiedzie brygatynib, którego zastosowanie niesie około 2 proc. ryzyko toksyczności ze strony układu oddechowego. To ryzyko zostało istotnie zmniejszone w wyniku odpowiedniego dawkowania leku (przez pierwsze 7 dni jest stosowana dawka zredukowana,a przy dobrej tolerancji kontynuuje się terapię w pełnej dawce). 

Również leki z innych grup terapeutycznych mogą powodować śródmiąższowe zapalenie płuc, np. leki stosowane m.in. w raku piersi (inhibitory CDK4/6), raku jajnika (inhibitory PARP) czy czerniaku, raku płuca (inhibitory BRAF).  

Immunoterapia a toksyczność płucna 

Toksyczność ze strony układu oddechowego mogą powodować również inhibitory punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej czyli to, co potocznie nazywamy immunoterapią. Częściej (u około 4-5 proc. pacjentów) powodują ją inhibitory PD-1 oraz PD-L1 takie jak nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab czy też durwalumab. Rzadziej (ryzyko sięga 1 proc) wywołują ją inhibitory CTLA-4 czyli ipilimumab między innymi stosowany w terapii czerniaka i w raka płuca. 

Należy pamiętać, że stosowanie terapii skojarzonej (inhibitor CTLA-4 + inhibitor PD-1) zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności płucnej. 

Różne postaci toksyczności płucnej 

Najczęstszym płucnym powikłaniem leczenia onkologicznego jest śródmiąższowe zapalenie płuc. Jego wystąpienie najczęściej związane jest z nadwrażliwością na dany lek. Najczęściej przebiega ono w sposób podstępny, przewlekły i często - bo aż w 30-40 proc. -początkowo bezobjawowy. Przebieg śródmiąższowego zapalenie płuc może być jednak również bardzo dynamiczny i doprowadzić do rozlanego zapalenia pęcherzyków płucnych, a w konsekwencji do niewydolności oddechowej. Niestety, najczęściej nie jesteśmy w stanie przewidzieć u kogo i po jakim leku taka sytuacja nastąpi. Objawy powikłania są niespecyficzne i przypominają te obserwowane w infekcyjnym zapaleniu płuc, obejmują najczęściej kaszel, duszność wysiłkową, spoczynkową, czasem gorączkę 

W trakcie leczenia onkologicznego mogą wystąpić też powikłania związane z łożyskiem naczyniowym - zatorowość płucna, powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz nadciśnienie płucne. Wiodącą grupą leków, która może powodować te zaburzenia są leki antyangiogenne - bewacyzumab, talidomid i lenalidomid, stosowane w terapii nowotworów hematologicznych oraz inhibitory wielokinazowe - sorafenib, sunitynib - stosowane m.in. w leczeniu raka nerki. 

O wystąpieniu tych powikłań mogą świadczyć objawy takie jak nagła duszność, obrzęk, zaczerwienienie i ból łydki, ból w klatce piersiowej, uczucie kołatania serca, kaszel czy krwioplucie. Gdy wystąpią, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza prowadzącego lub na najbliższą izbę przyjęć, bo liczy się każdą minuta. Konieczna jest pogłębioną diagnostyka, by jak najszybciej postawić właściwe rozpoznanie i rozpocząć leczenie.  

Powikłaniem terapii onkologicznych może być także nadciśnienie płucne, które głównie występuje w związku ze stosowaniem inhibitorów kinaz Bcr-Abl stosowanych w leczeniu białaczek takich jak dazatynib czy też u chorych leczonych dużymi dawkami cyklofosfamidu. Leczeniem nadciśnienia płucnego zajmują się przede wszystkim kardiolodzy, a pierwszą czynnością, którą należy wykonać to odstawienie leku. 

Część leków może powodować wysięk w opłucnej. Przykładem może być docetaksel, jak również inhibitory Bcr-Abl. W tym przypadku samo odstawienie leku często powoduje ustąpienie powikłania. 

Innymi reakcjami ze strony układu oddechowego mogą być reakcje nadwrażliwości w postaci nagłej duszności spowodowanej najczęściej skurczem oskrzeli, spadkiem ciśnienia tętniczego w trakcie wlewu leku. Reakcje te obserwujemy dosyć często (podczas drugiego wlewu) u chorych leczonych przeciwciałami: wcześniej wspomnianą immunoterapią, czy też różnymi innymi przeciwciałami  na przykład anty-EGFR w raku jelita grubego, jak cetuksimab czy panitumumab czy anty-HER2 w raku piersi, jak trastuzumab, pertuzumab, ale również podczas wlewu klasycznej chemioterapii. Leczenie polega na doraźnym podawaniu leków odczulających - kortykosteroidów i leków antyhistaminowych, tlenoterapii, płynów dożylnie. Przy kolejnych wlewach stosujemy tzw. premedykację czyli leczenie mające zapobiec wystąpieniu działania niepożądanego. 

Wywiad lekarski ma szczególne znaczenie 

Bardzo ważne jest dokładne zebranie wywiadu pod kątem czynników ryzyka toksyczności płucnej podczas wizyty przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego. Wśród tematów, które na pewno powinny w jej trakcie zostać poruszone znajdują się: 

Choroby współistniejące. Szczególnie istotne są ewentualne współistniejące choroby płuc. Mam tu na myśli na przykład idiopatyczne włóknienie płuc (jest ono przeciwwskazaniem do radioterapii i immunoterapii), przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, rozstrzenie oskrzeli. Ryzyko toksyczności płucnej mogą zwiększać też choroby kardiologiczne, przewlekła i ostra niewydolność nerek jak również cukrzyca. 

Palenie papierosów. Chorzy, z wywiadem palenia papierosów oszacowanym na 30 paczkolat bądź więcej również mają zwiększone ryzyko powikłań ze strony płuc.  

Spożywanie alkoholu również zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności płucnej. 

Przebyte wcześniej leczenie onkologiczne. Bezwzględnie należy poinformować lekarza na temat wcześniej przebytego leczenia onkologicznego z powodu innych chorób onkologicznych np. nowotworów wieku dziecięcego (przebytej radioterapii na obszar klatki piersiowej, przyjmowanej chemioterapii), gdyż ma  kluczowe znaczenie w planowaniu przyszłej terapii tak, żeby zminimalizować ryzyko powikłań m.in. płucnych.  

Oczywiście podczas takiej wizyty lekarz również ocenia stan sprawności chorego. Pyta też o przyjmowane leki, bo niektóre z nich - m. in. Kwas acetylosalicylowy, antybiotyki np. klarytromycyna, czy amiodaron stosowany w zaburzeniach rytmu serca - mogą zwiększać ryzyko włóknienia płuc czy też powikłań płucnych.  

Poza tym lekarz powinien poinformować pacjenta, na jakie objawy powinien zwrócić uwagę i przy wystąpieniu, których powinien natychmiast zgłosić się do lekarza prowadzącego bądź też do najbliższego szpitala, bo mogą one świadczyć o wystąpieniu toksyczności płucnej.  

Objawy toksyczności płucnej. Co robić? 

Objawy toksyczności płucnej niestety nie są specyficzne. Najczęściej jest to kaszel suchy, a czasem produktywny, osłabienie, stany podgorączkowe lub gorączka, narastająca duszność wysiłkowa lub spoczynkowa, ból w klatce piersiowej, krwioplucie. Od czasu pandemii wiele osób ma w domu pulsoksymetry - warto z nich korzystać, bo spadająca saturacja jest również bardzo niepokojącym objawem. 

Powtórzę jeszcze raz - pacjent, u którego wystąpią takie objawy, powinien jak najszybciej zgłosić się do swojego lekarza POZ, lekarza prowadzącego lub na najbliższą izbę przyjęć. Tu dużo zależy od tego, jakie jest nasilenie objawów i jaki jest stan ogólny chorego. Znaczenie ma także odległość od ośrodka onkologicznego, w którym pacjent jest leczony.  

Diagnostyka 

Tak naprawdę nie mamy żadnego markera ani żadnego pojedynczego badania, które by nam jednoznacznie wskazywało na, że mamy do czynienia z powikłaniem leczenia. Rozpoznanie stawia się m.in. na podstawie wykluczenia innych przyczyn powikłań płucnych np. infekcji, zaostrzenia chorób współistniejących takich jak POCHP, idiopatyczne włóknienie płuc czy astma, progresji choroby nowotworowej.  

Jeśli chodzi o diagnostykę obrazową, to najczęściej pierwszym badaniem jest konwencjonalny rentgenogram klatki piersiowej w 2 projekcjach, a następnie tomografię komputerową klatki piersiowej. Bardzo często, pod warunkiem, ze pacjent jest w stanie wykonać to badanie, wykonujemy spirometrię, badamy również zdolność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla. 

W diagnostyce różnicowej przyczyny infekcyjne objawów ze strony ukłądu oddechowego możemy potwierdzić bądź wykluczyć, wykonując wymazy z nosogardła, jamy ustnej, posiewy plwociny lub krwi. W wielu ośrodkach wykonywane są również (w materiale pobranym podczas wymazu z nosogardła) różnego rodzaju  panele oddechowe- badania, które pozwalają nam w jednym badaniu ocenić  obecność materiału genetycznego najczęstszych drobnoustrojów, mogących spowodować m.in. zapalenie płuc. 

W ostateczności, jeżeli nadal nie jesteśmy w stanie postawić jednoznacznej diagnozy, może okazać się konieczne wykonanie bronchoskopii czy biopsji płuca by ostatecznie potwierdzić to rozpoznanie.  

Leczenie 

Pierwszym krokiem jest odstawienie leku, który może być przyczyną toksyczności płucnej. Najczęściej w terapii stosuje się glikokortykosteroidy. Często do leczenia dołączane są antybiotyki, gdyż często nie jesteśmy w stanie jednoznacznie wykluczyć współistniejącej infekcji. Czasem stosuje się również profilaktykę tzw. infekcji oportunistycznych, które mogą się rozwinąć z powodu spadku odporności u chorych. 

Bardzo istotne jest dokładne przestrzeganie zaleceń lekarza prowadzącego.  W leczeniu powikłań płucnych chorzy często otrzymują długotrwałą terapię glikokortykosteroidami, czasami nawet na okres 6-8 tygodni, a w ciężkich przypadkach nawet dłużej. Należy przestrzegać dokładnego dawkowania i nie skracać czasu terapii, bo takie postępowanie może prowadzić do nawrotu objawów. 

O tym, czy pacjent wymaga hospitalizacji, decyduje lekarz. Jeżeli objawy nie są bardzo nasilone i nie powodują istotnego upośledzenia jakości życia chorego oraz jego codziennego funkcjonowania, to możliwe jest leczenie ambulatoryjne. Pacjent powinien jednak zgłąszać się na wizyty kontrolne i pozostawać w kontakcie z lekarzem prowadzącym, informując go, czy objawy ustępują i czy chory nie czuje się gorzej. W przypadkach braku poprawy w ciągu kilku dni chory może wymagać przyjęcia do szpitala i intensyfikacji leczenia. 

Czasami jesteśmy w stanie wrócić do terapii onkologicznej danym lekiem. Decyzja co do kontynuacji leczenia należy do lekarza prowadzącego oraz pacjenta, który musi być świadomy tego, jakie jest ryzyko nawrotu powikłania (na przykład przy immunoterapii to ryzyko nawrotu powikłań płucnych sięga 30 proc).  

Toksyczność płucna po radioterapii 

Przy kwalifikacji do radioterapii radioterapeuci bardzo dokładnie zbierają wywiad na temat przeszłości onkologicznej pacjenta, aktualnego leczenia i wcześniej wspomnianych chorób płuc.  

Przeciwwskazaniem do radioterapii jest przede wszystkim idiopatyczne włóknienie płuc, ale również może być wcześniej przebyta radioterapia na obszar klatki piersiowej (w zależności od lokalizacji i dawki). Poza tym bardzo ważne są wyniki badania spirometrycznego. Gdy chory nie ma rezerw oddechowych, nie ma możliwości  bezpiecznego przeprowadzenia go przez radioterapię radykalną, która mogłaby doprowadzić do istotnego pogorszenia funkcji płuc. 

Bardzo istotne jest też poinformowanie lekarza o stosowanej równolegle terapii onkologicznej, bo może ona nasilić odczyn ze strony tkanki płucnej poddanej radioterapii. W przypadku chorych leczonych w sposób skojarzony - przy pomocy radiochemioterapii - zwykle radioterapeuci wiedzą, o tym, że pacjent równolegle przyjmuje chemioterapię. Jednak są sytuacje, gdy pacjent otrzymuje terapię celowaną, immunoterapię czy chemioterapię z powodu innego współistniejącego nowotworu i zgłasza się na radioterapię pojedynczej zmiany w płucu. W takiej sytuacji radioterapeuta może nie wiedzieć, że przyjmuje on chemioterapeutyk np. gemcytabinę, która jest bardzo często stosowana w terapii różnych nowotworów, a może nasilić włóknienie płuc po radioterapii.  

Odczyny wywoływane przez radioterapię dzielimy na wczesne i późne. Wczesne występują od 4 do 6 miesięcy po jej zakończeniu. Najczęstszym z nich jest zapalenie płuc, które objawia się kaszlem, gorączką, dusznością, bólem ze strony klatki piersiowej czy też krwiopluciem.  

W takiej sytuacji pacjent powinien zgłosić się jak najszybciej do prowadzącego radioterapeuty. W leczeniu stosujemy glikokortykosteroidy, które często są łączone z antybiotykami, z powodu ryzyka nadkażeń lub współistniejącej infekcji. Niewdrożenie odpowiedniej terapii ostrych powikłań płucnych radioterapii może sprzyjać wystąpieniu odległych następstw radioterapii –m.in. włóknienia płuc czyli trwałego uszkodzenia miąższu płucnego i pogorszenia wydolności oddechowej. 

Profilaktyka powikłań płucnych 

Niestety, nie mamy żadnego leku, który by uchronił pacjenta przed wystąpieniem powikłań płucnych w trakcie leczenia onkologicznego, dlatego tak ważna jest profilaktyka, która polega na zmianie trybu życia.  

Palenie papierosów jest bardzo istotnym czynnikiem ryzyka powikłań płucnych. Warto skorzystać z pomocy specjalistów i podjąć próbę rzucenia nałogu palenia tytoniu lub co najmniej  jego ograniczenia. Zwłaszcza wieloletnich palaczy zachęcam do wizyty u pulmonologa, diagnostyki w kierunku powikłań nałogu i wdrożenia właściwej terapii jeśli dojdzie do ich rozpoznania (np. przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) oraz wizyt kontrolnych. Trzeba też pamiętać o wpływie palenia na ryzyko innych nowotworów na przykład związanych z układem moczowym, nowotworów krtani, piersi oraz zwiększonego ryzyka powikłań innych chorób jak chociaż układu sercowo-naczyniowego. Alkohol również zwiększa ryzyko powikłań płucnych, więc tu również zachęcam do modyfikacji stylu życia.  

Bardzo istotne jest zgłaszanie się na wizyty kontrolne po zakończonej terapii onkologicznej do lekarza prowadzącego. Te wizyty służą nie tylko ocenie czy doszło do wznowy lub progresji choroby nowotworowej, ale również monitorowaniu chorego pod kątem możliwych odległych powikłań terapii onkologicznych. Jeśli się pojawią, chory jest kierowany do odpowiedniego specjalisty, aby mógł być adekwatnie leczony i aby jego jakość życia pozostawała dobra.