Terapia celowana w raku prostaty nowa nadzieja w onkologii personalizowanej

Jeden na dziesięciu pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) jest obciążony mutacjami genów BRCA1/BRCA2, co oznacza gorszą odpowiedź na standardowe leczenie systemowe, a także wysokie ryzyko progresji choroby oraz zgonu. Dlatego niezmiernie istotna jest prawidłowa identyfikacja mutacji BRCA za pomocą nowoczesnej diagnostyki oraz wczesna intensyfikacja leczenia za pomocą leków ukierunkowanych molekularnie.
Sposobem na wczesną intensyfikację leczenia jest zastosowanie skojarzenia leku ukierunkowanego molekularnie, inhibitora PARP, z nowym lekiem hormonalnym, np. octanem abirateronu, co pozwala wydłużyć czas do progresji choroby i przeżycie całkowite chorych. Niestety te nowe schematy terapeutyczne nie są jeszcze refundowane.

Mutacje BRCA1/BRCA2 – czynnik predykcyjny i rokowniczy
Mutacje BRCA1/BRCA2 są znane przede wszystkim z powodu związku z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi i jajnika. Ostatnie badania pokazują, że mają również związek z ryzykiem i przebiegiem raka gruczołu krokowego. Powodują, że choroba jest bardziej agresywna, wyniki kliniczne są gorsze, stopień złośliwości raka jest wyższy, a guz jest identyfikowany w zaawansowanym stadium choroby, często daje przerzuty. To jest bardzo istotne, bo z powodu raka gruczołu krokowego umierają przede wszystkim mężczyźni, u których choroba zostaje rozpoznana na wysokim stopniu zaawansowania miejscowego, nierzadko już w stadium przerzutowym. Przeprowadzone badania wykazały, że pacjenci z mutacjami mają niższe przeżycie swoiste dla choroby i ogólne w porównaniu z chorymi, u których mutacji się nie stwierdza. Mutacje BRCA mają istotny wpływ na skuteczność terapii hormonalnej. Stosowanie inhibitorów PARP stało się istotną strategią terapeutyczną w opornym na wytrzebienie raku gruczołu krokowego. Szczególnie jest ono cenne u chorych z przerzutowym nowotworem, u których występują defekty w naprawie DNA – wyjaśnił prof. dr hab. n. med. Piotr Chłosta, kierownik Katedry i Kliniki Urologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego oraz Oddziału Klinicznego Urologii i Urologii Onkologicznej w Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie. 
Nie mam najmniejszych wątpliwości, że oznaczanie mutacji i wczesna identyfikacja chorych, którzy z ich powodu mają wyższe ryzyko zgonu, jest kluczem, byśmy znaleźli się w miejscu, w którym już inni są. W leczeniu chorych z rakiem gruczołu krokowego ograniczonym do narządu, kiedy to chirurgia jest podstawą, jesteśmy znacznie bliżej Europy niż w przypadku działań uzasadniających wdrożenie skojarzonego nowoczesnego leczenia farmakologicznego – dodał ekspert. 

Maksymalnie do 20 proc. chorych na raka gruczołu krokowego ma jakieś mutacje w genach, bo chodzi nie tylko o BRCA1/BRCA2. Przy czym – jak zauważyła dr n. med. Iwona Skoneczna kierująca Oddziałem Chemioterapii w Szpitalu Grochowskim w Warszawie – o genetyce raka prostaty na razie wiadomo stosunkowo mało. Lekarze zalecają, aby panowie, w rodzinach których występuje rak prostaty, jak najwcześniej sprawdzali, czy nie mają bezobjawowego nowotworu.  W populacji ogólnej badania są zalecane od ok. 45. r. ż., dla mężczyzn z grupy zwiększonego ryzyka (wywiad rodzinny) – wcześniej. Zwłaszcza, że średnia wieku zachorowania obniża się i obecnie wynosi 60 lat, a jeszcze niedawno było to 72 lata. Przybywa chorych 40-50-letnich. 
Mówimy o badaniu per rectum, ale też stężeniu PSA, którego wysokie wartości u większości mężczyzn będzie miało korelację z rozwojem guza. Dla młodego mężczyzny wynik powyżej 1 ng/ml jest już sygnałem, że powinien udać się na wizytę u urologa. Ważnym badaniem jest rezonans magnetyczny, które to badanie ma wysoką negatywną wartość predykcyjną, co oznacza, że jeśli wynik jest prawidłowy, to prawie na pewno pacjent nie ma raka prostaty – poinformowała ekspertka. 

Kiedy i u kogo należy szukać mutacji w genach BRCA1/BRCA2
Na pewno sytuacją, w której powinniśmy wykonać diagnostykę molekularną, jest rozsiany oporny na kastrację rak gruczołu krokowego. Podobnie 
u młodych mężczyzn, u których nowotwór jest rozpoznawany już w stadium uogólnienia, co wskazuje, że złośliwość histologiczna, agresywność raka, zdolność do tworzenia przerzutów i szybkiego namnażania są wysokie. U podłoża rozwoju tak agresywnego procesu nowotworowego może leżeć uszkodzenie genów odpowiedzialnych za naprawę DNA. Niektóre zalecenia mówią, że jeśli w wywiadzie rodzinnym występuje rak gruczołu krokowego, jeżeli istnieje podejrzenie dziedzicznych predyspozycji do zachorowania na ten nowotwór, wtedy już na etapie miejscowego zaawansowania guza należy pomyśleć o diagnostyce molekularnej. Oprócz tego przy mnogości rodzinnych zachorowań trzeba pomyśleć, czy chorego nie skierować do poradni genetycznej, aby diagnostyką została objętą reszta bliskich – tłumaczył dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, onkolog kliniczny.
Geny BRCA1/BRCA2 są odpowiedzialne za kodowanie białek odpowiedzialnych za naprawianie uszkodzeń DNA. Geny w naszym organizmie są uszkadzane codziennie, ale jesteśmy wyposażeni w mechanizmy naprawy tych uszkodzeń. Jeśli pojawiają się mutacje w genach naprawy DNA, uszkodzenia nie są usuwane, kumulują się, coraz bardziej zmieniając prawidłową komórkę i doprowadzając do tego, że zaczyna się ona zachowywać jak nowotworowa, co daje początek rozwoju nowotworu. Mutacje BRCA1/BRCA2 występujące u kilku, nie więcej niż 10 proc. mężczyzn chorych na raka gruczołu krokowego, mogą mieć dwojaki charakter. Są albo mutacjami somatycznymi, a więc takimi, które objawiają się dopiero w komórce, która daje początek rozwojowi nowotworu, albo germinalnymi, czyli odziedziczonymi od któregoś z rodziców – wyjaśnił dr hab. Jakub Żołnierek. 
Ekspert zauważył, że póki co diagnostyki molekularnej wykonujemy za mało, czasem też zbyt późno. Ma ona przede wszystkim znaczenie predykcyjne, co oznacza, że pokazuje chorych, którzy dobrze zareagują na konkretne formy leczenia, ale nie można zapominać o jej znaczeniu rokowniczym, bo pozwala określić agresywność nowotworu. 
Czynnikiem wpływającym na ograniczenie diagnostyki molekularnej jest to, że możemy ją wykonać w trybie ambulatoryjnym, ale tylko w placówkach, które mają podpisany kontrakt na hospitalizację. To musi być zmienione. Pacjent dostarcza nam zabezpieczony odpowiednio materiał tkankowy, czy to z biopsji, czy pooperacyjny po zabiegu usunięcia gruczołu krokowego, który może wypożyczyć z zakładu patomorfologii, bo jest archiwizowany przez 25 lat. My wysyłamy ten materiał do laboratorium, które wykona testy. Można by to robić w oparciu o poradnię – uważa dr hab. Jakub Żołnierek. 
Doktor Skoneczna dodaje, że taka procedura jest utrudnieniem, które opóźnia albo wręcz uniemożliwia w niektórych regionalnych ośrodkach onkologicznych zlecenie takiego badania. Pacjent, który chce mieć wykonaną diagnostykę molekularną musi udać się do dużego ośrodka. A wystarczyłaby wizyta w poradni. 

Mutacje determinują sposób leczenia
Pacjenci ze zidentyfikowanymi mutacjami w genach BRCA1/BRCA2 są tymi, co do których możemy przypuszczać, że bardzo dobrze zareagują na leczenie konkretną grupą leków ukierunkowanych molekularnie – inhibitorami PARP. To forma terapii, którą możemy wykorzystać sekwencyjnie, jeśli nie mamy możliwości wyleczenia chorego, aby jak najdłużej kontrolować chorobę i wprowadzić ją w stan przewlekły. Na razie refundowany jest tylko jeden lek, który może być stosowany nie w pierwszej, ale dopiero w kolejnych liniach leczenia rozsianego opornego na kastrację raka gruczołu krokowego. Wiemy o tym, że leki z tej klasy terapeutycznej sprawdzają się tym lepiej, im wcześniej są zastosowane, a więc nie po chemioterapii, a na początku terapii – powiedział dr hab. Jakub Żołnierek.
Ekspert podkreślił, że są już dostępne badania, które dowodzą, że skojarzenie inhibitorów PARP z nowoczesnymi lekami hormonalnymi, które są podstawą leczenia raka gruczołu krokowego, dają jeszcze lepsze efekty. Powstaje pytanie, kogo leczyć według nowego schematu. Czy tylko pacjentów z mutacją w genach BRCA1/BRCA2, u których bez wątpienia skuteczność tych leków jest najwyższa? A może również chorych z mutacjami w innych genach, które też odpowiadają za naprawę uszkodzeń DNA – w tym przypadku skuteczność jest nieco niższa. 
W dominującej populacji, stanowiącej 70 proc. chorych na raka gruczołu krokowego, która tych mutacji nie ma, wspomniane leczenie działa najsłabiej, jednak łączne zastosowanie dwóch klas terapeutycznych daje synergizm, leki ze sobą współpracują – stwierdził dr hab. Jakub Żołnierek.
Terapia skojarzona nie jest na razie w Polsce refundowana. Bez wątpienia nie jest to tania terapia. Dwa z trzech schematów zawierają preparaty generyczne, więc ich koszty są niższe. Z drugiej strony, gdyby refundacja miała dotyczyć niezbyt licznej populacji pacjentów z mutacjami w genach BRCA1/BRCA2, zapewne kłopotów z pozytywną opinią by nie było. W liczniejszej populacji, z mutacjami w innych genach niż BRCA1/BRCA2, odpowiadających za procesy naprawcze, finansowanie mogłoby mieć trochę inny poziom. Najbardziej problematyczna jest refundacja dla chorych bez mutacji, aczkolwiek też do rozważenia – ocenił ekspert. 

Jakie są inne wyzwania w obszarze raka prostaty

Według Marcina Józefaciuka, przewodniczącego Parlamentarnego Zespołu ds. Zdrowia Mężczyzn, czas najwyższy abyśmy zaczęli zarządzać zdrowiem, a nie chorobą, a do tego niezbędne są profilaktyka i wczesna diagnostyka. Jak na razie bardzo wielu mężczyzn nie idzie na wizytę do urologa wstydząc się i obawiając badania per rectum. Trzeba podnieść świadomość na temat profilaktyki i diagnostyki, w tym tego, że przeprowadzenie diagnostyki nie zawsze oznacza, że ktoś jest chory – powiedział poseł. 
Mamy coraz większy dostęp do technologii chirurgicznych, lekowych, ale cały czas kuleje wczesna diagnostyka. Efektywność leczenia onkologicznego w każdym nowotworze mierzona jest 5-letnimi przeżyciami. Smutne, że w raku gruczołu krokowego w Polsce te przeżycia dotyczą ok. 65 proc. chorych, zaś w krajach europejskich, które mocniej postawiły na diagnostykę, to prawie 85 proc. Mamy też problemy regionalne. Są rejony, gdzie przeżycie 5-letnie jest bardzo niskie, takim przykładem jest woj. lubuskie, w którym wynosi zaledwie 45 proc., ale np. w mazowieckim 75 proc., czyli jednak można. Dlatego tak ważna jest wczesna diagnostyka i wizyta u urologa. Może należałoby znieść skierowania od lekarza POZ do urologa – zastanawiał się Marek Hok, przewodniczący sejmowej podkomisji stałej ds. onkologii.
Poseł wyraził przekonanie, że często nielimitowane badania, jak rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa, są wykonywane, choć nie są konieczne. Za to w przypadku gruczołu krokowego często są pomijane, choć rezonans stanowi podstawę do dalszej diagnostyki. Badania genetyczne, badania molekularne to jest przyszłość w większości nowotworów, a dostęp do nich nadal jest bardzo ograniczony – zakończył swoją wypowiedź Marek Hok.

Fundacja Polska Koalicja Pacjentów Onkologicznych poprzez swoje działania stara się wraz z ekspertami, by potrzeby polskich pacjentów onkologicznych i ich bliskich były słyszalne dla decydentów. Los postawił na mej drodze ludzi, którzy pomogli mi się zorganizować. Dzięki nim trafiłem do najlepszego ośrodka w Polsce. Wszystko zadziałało właściwie. Po miesiącach od diagnozy czułem, że życie ponownie nabiera rumieńców. To właśnie chciałbym przekazać – w czasie choroby nie musimy być sami. Porozglądajmy się. Z pewnością znajdziemy tych, którzy będą chcieli i umieli nam pomóc w zrozumieniu i przezwyciężaniu choroby, tych, którzy przyczynią się do tego, że psychicznie się nie zamkniemy, że nie będziemy osamotnieni. Chciałbym, by chorowanie nas wszystkich było łatwiejsze, by nie towarzyszył nam lęk przed śmiercią czy przeszywającym bólem. Dlatego staram się poświęcać swój czas, by to stało się rzeczywistością – oczywiście w ramach posiadanych możliwości. – wspomina Piotr Fonrobert, wiceprezes Fundacji PKPO.