Pilne potrzeby polskiej hematoonkologii - nowoczesne terapie lekowe

W nowotworach krwi, do których należą m.in. ostra białaczka szpikowa (AML) i ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), w ostatnich latach nastąpił niespotykany dotąd rozwój terapii. I co bardzo ważne, polscy chorzy mają dostęp do nowoczesnego leczenia, ale wciąż pozostają jeszcze niezaspokojone potrzeby medyczne. 

W latach 2019-2023 refundacją zostało objętych 75 cząsteczkowskazań w 26 chorobach hematologicznych – nowotworowych jak i nienowotworowych. Na czterech tegorocznych listach znalazło się już 17 nowych cząsteczkowskazań, w tym terapie przełomowe, takie jak rozszerzenie dostępu do terapii CAR-T czy dostęp do przeciwciał dwuswoistych.

"Mogę powiedzieć, że obecnie standardy leczenia nowotworów krwi w Polsce są na wysokim poziomie – powiedziała prof. Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowa w dziedzinie hematologii. – To co ważne – nowoczesne terapie dostępne są już w pierwszych liniach leczenia. Ogromnym przełomem w przewlekłej białaczce limfoblastycznej jest wprowadzenie w I linii leczenia terapii w zasadzie całkowicie pozbawionej leków cytostatycznych, opierającej się na przeciwciałach monoklonalnych, inhibitorach kinazy Brutona i inhibitorach białka BCL2. Różne kombinacje tych leków są możliwe, różne schematy są refundowane, co pozwala na indywidualizację leczenia, do czego dążymy, w zależności od profilu genetycznego chorego, jego stanu ogólnego i chorób współistniejących. Terapie, które wcześniej były refundowane w chorobie opornej i nawrotowej mamy już dostępne w I linii leczenia, ale zmieniają się też standardy w kolejnych liniach i tutaj absolutnym przełomem jest dostęp do terapii CAR-T dla chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Od października mamy rozszerzoną refundację i nowy preparat CAR-T dla chorych po 26. r. ż., wcześniej ta terapia była dostępna tylko do 25. r. ż." – dodała ekspertka.

Ostra białaczka szpikowa – przeważa rozpoznanie ratunkowe

Większość hospitalizacji na oddziałach czy w klinikach hematologii stanowią pacjenci z ostrymi białaczkami szpikowymi. AML to dynamiczny nowotwór o bardzo dużej tendencji do progresji i rozwoju w krótkim czasie. W wyborze leczenia białaczki szpikowej ważny jest nie tylko jej podtyp, ale również wiek chorego, jego stan ogólny, współchorobowość. W przypadku starszych pacjentów najlepsze wyniki leczenia uzyskuje się z lekami celowanymi. 

"Ostra białaczka szpikowa nadal jest chorobą o bardzo poważnym rokowaniu. Niestety choroba w trybie rutynowym nie jest przeważnie rozpoznawana. W większości przypadków ze względu na przebieg choroby jest to rozpoznanie ratunkowe, kiedy już doszło do uszkodzeń narządowych. Wynika to z jednej strony z bardzo szybko rozrastającej się nieprawidłowej populacji komórkowej, czyli blastów białaczkowych, przede wszystkim w szpiku kostnym, a później we krwi, które wypierają prawidłowe funkcjonowanie szpiku. Stąd też przede wszystkim objawy ze strony morfologii krwi w postaci głębokiej niedokrwistości, małopłytkowości, głębokich neutropenii" – wyjaśnił prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. 

Dodatkowo, w zależności od tego, jakie narządy są uszkodzone, może występować szereg różnych, bardzo nietypowych objawów. Objawem wtórnym jest głębokie upośledzenie odporności związane z dynamicznym przebiegiem choroby. Z tym związane są powikłania infekcyjne i zaburzenia krzepnięcia. 
W większości przypadków podejrzenie jest stawiane na podstawie nieprawidłowych wyników morfologii krwi. Jest jeszcze druga grupa pacjentów, u których ostra białaczka szpikowa rozwija się na podłożu zespołów mielodysplastycznych, czyli również nowotworu, ale o trochę wolniejszym przebiegu.

Są już dostępne terapie celowane

Mimo postępu terapeutycznego w ostatnich latach, trzon leczenia nadal stanowi jakaś forma chemioterapii, w szczególności u młodszych pacjentów. Obecnie u młodych chorych do intensywnej chemioterapii dodawane są terapie celowane, które poprawiają wyniki leczenia. Dzięki nim w tej grupie pacjentów w większym odsetku doprowadzamy nie tylko do remisji choroby, ale nawet jej eradykacji na najniższym poziomie, czyli mierzalnej choroby resztkowej. Niestety choroba może wracać – podkreślił ekspert.
Najważniejsza jest kwalifikacja do przeszczepienia i skuteczność procedury przeszczepowej, w tym również leczenie poprzeszczepowe. Jednak ponad połowa populacji chorych na AML – mniej więcej 60 proc. – nie kwalifikuje się do procedur przeszczepowych i też najczęściej do intensywnej chemioterapii, a ich rokowanie jest wyjątkowo obciążające. Dla tych chorych jest niezwykle potrzebny postęp w terapiach. Amerykańskie statystyki z ubiegłego roku pokazały że całkowite 5-letnie przeżycie dla chorych na ostre białaczki szpikowe przekroczyło 30 proc, ale – jak podkreślił prof. Giannopoulos – to wciąż bardzo poważne rokowanie. Widzimy pewną poprawę, liczymy że ona będzie postępowała, szczególnie patrząc na rejestracje nowych leków w ostatnim okresie. Chorzy już są nimi leczeni i mamy nadzieję, że wyniki istotnie się poprawią, dane z badań rejestracyjnych na to wskazują. 

"Właśnie grupa chorych niekwalifikujących się do przeszczepienia, u których białaczka została rozpoznana, gdy mieli 75-80 lat, szczególnie wpływa na całościową statystykę. W ich przypadku 5-letnie przeżycia są dramatycznie niskie, bo wynoszą poniżej 10 proc. Dla porównania, w grupie młodszych pacjentów, chorujących na ostrą białaczkę promielocytową wyleczalność jest rzędu 90 proc. Na szczęście nawet w populacji pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii jest postęp, a pierwszym krokiem było odejście od klasycznej chemioterapii niskodawkowej, w kierunku terapii epigenetycznej. Pewną poprawę po niej widzieliśmy, ale nadal pacjenci najczęściej nie przeżywali 12 miesięcy. Sytuacja się poprawiła po wprowadzeniu nowej terapii skojarzonej, w której do terapii epigenetycznej azacytydyną, dodawany jest inhibitor białka antyapoptotycznego BCL-2 wenetoklaks. Pozwala ona dwukrotnie zwiększyć skuteczność leczenia" – tłumaczył ekspert.

W oczekiwaniu na iwosydenib i refundację badań genetycznych

Jeszcze lepsze wyniki zapewnia terapia skojarzona azacytydyną i na razie nierefundowanym iwosydenibem będącym inhibitorem IDH1, czyli genu kodującego dehydrogenazę izocytrynianową, który jest zmutowany u ok. 10 proc. pacjentów. Jak podaje prof. Giannopoulos, w badaniu rejestracyjnym mediana całkowitego przeżycia w czasie pierwszej obserwacji wyniosła 24 miesiące, co już było niespotykane w tej grupie pacjentów. W jeszcze dłuższej obserwacji mediana ta dochodziła do 30 miesięcy, co oznacza prawie trzykrotne przedłużenie całkowitego przeżycia. 

"Rodzi się pytanie: Skoro iwosydenib jest rodzajem terapii celowanej, czy oznacza to, że każdy chory na ostrą białaczkę szpikową powinien przejść badania genetyczne? Zdecydowanie tak. W praktyce chcielibyśmy, żeby najpierw mieli taką możliwość pacjenci kwalifikujący się do intensywnej chemioterapii i procedury przeszczepowej. Dla nich jest to obowiązkowe, nawet z rozszerzeniem o najnowsze technologie, czyli sekwencjonowanie następnej generacji (NGS). Życzylibyśmy sobie, żeby pojawiły się narzędzia rozliczeniowe pozwalające na to. Jeżeli iwosydenib zostanie objęty refundacją, zgodnie z zaleceniami międzynarodowymi, by chory został zakwalifikowany do leczenia, musi mieć ocenioną mutację IDH1, bo inaczej nie da się wyselekcjonować pacjentów, u których ta terapia będzie najskuteczniejsza" – odpowiedział prof. Giannopoulos.

Ekspert podkreśla, że leczenie azacytydyną i iwosydenibem jest proste. Pierwszy lek jest podawany podskórnie, drugi ma postać doustną i dobrą tolerancję. Nie mam żadnych wątpliwości, że polscy hematolodzy będą mogli skutecznie stosować to leczenie, pamiętając przy tym o odpowiedniej kwalifikacji do niego. Niezbędne zatem będą narzędzia rozliczeniowe dla badań genetycznych w ostrej białaczce szpikowej.

Ostra białaczka limfoblastyczna – cel to wyleczenie

Ostra białaczka limfoblastyczna jest u dorosłych rozpoznawana bardzo rzadko – w Polsce u ok. 200 osób rocznie. W przeciwieństwie do ostrej białaczki szpikowej częściej dotyczy bardzo młodych dorosłych – szczyt zachorowalności przypada na przedział wiekowy 18-30 lat. Jest to choroba o niezwykle agresywnym przebiegu, która potrafi doprowadzić do śmierci w ciągu kilku, maksymalnie kilkunastu tygodni, jeżeli nie jest odpowiednio leczona.  

"W ostrej białaczce limfoblastycznej z jednej strony musimy walczyć bardzo szybko, z drugiej agresywnie, a celem jest wyleczenie, bo z nią nie da się żyć. Tak więc nie chodzi nam o wydłużenie życia o miesiąc, rok czy dwa lata. Chcemy człowieka wyleczyć, zwłaszcza że jest to przeważnie bardzo młoda osoba" – podkreślał prof. Sebastian Giebel, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii Oddział w Gliwicach. 

W leczeniu ALL przez lata stosowana była kilkuetapowa chemioterapia w odpowiednio dużych dawkach, z odpowiednią gęstością. Pierwszy etap to leczenie indukujące, które ma na celu uzyskania całkowitej remisji, czyli stanu, w którym tradycyjnymi metodami choroba nie jest wykrywana, choć są dostępne bardziej czułe metody laboratoryjne, pozwalające po tym etapie leczenia wykryć komórki białaczkowe. Kolejny etap to chemioterapia konsolidująca, która ma pogłębić i utrwalić stan remisji, i w końcu – w zależności od ryzyka nawrotu choroby – bądź przeszczepienie szpiku od drugiej osoby, czyli tzw. transplantacja allogeniczna, bądź leczenie podtrzymujące. 

Nadeszła era nowych terapii

"Taki schemat postępowania obowiązywał przez długi czas. W ostatnich latach coraz większą rolę zaczynają odgrywać różne formy immunoterapii, czyli próby zaangażowania układu odpornościowego lub wykorzystywania jego mechanizmów do walki z białaczką. Do tej pory one były stosowane przede wszystkim w nawrocie albo oporności na chemioterapię, a więc w sytuacjach awaryjnych. Wykorzystywane do tego leki to immunotoksyny, przeciwciała dwuswoiste i terapie komórkowe CAR-T cells. Okazuje się, że niektóre z nich zastosowane już w pierwszej linii mogą radykalnie poprawić rokowanie chorych. Takim lekiem jest blinatumomab, przeciwciało dwuswoiste, które z jednej strony rozpoznaje antygen, czyli cechę komórki białaczkowej, a z drugiej strony cechę limfocytu T, który jest komórką odpornościową. W ten sposób angażuje limfocyt T w niszczenie komórki białaczkowej" – wyjaśnił prof. Giebel.  

"Terapia ta w I linii została sprawdzona przez badaczy amerykańskich w prospektywnym badaniu klinicznym, w którym po pierwszej fazie indukującej zastosowano u pacjentów klasyczną konsolidację w formie chemioterapii bądź chemioterapię w sekwencji z kolejnymi cyklami blinatumomabu. – Analiza wykazała, że blinatumomab w sekwencji z chemioterapią pozwala zredukować ryzyko śmiertelności o 60 proc. Innymi słowy, wyleczalność w tej grupie chorych została zwiększona z ok. 50 proc. do 80 proc. Przeprowadzono też subanalizę tego badania ograniczoną do pacjentów do 55. roku życia. W tej grupie efekt był jeszcze lepszy – ryzyko śmiertelności zostało zmniejszone o 85 proc. Dane są tak spektakularne, że nakazują w trybie możliwie szybkim zmienić standard naszego postępowania. Agencja Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała w Stanach Zjednoczonych blinatumomab w tym nowym wskazaniu, czyli w pierwszej linii, w tej specyficznej grupie chorych w trybie niemalże natychmiastowym. Rejestracji europejskiej spodziewamy się w pierwszym kwartale przyszłego roku. Czekamy z niecierpliwością na moment, kiedy będziemy mogli naszym chorym zaoferować to leczenie, mając głębokie przekonanie że zmieni ich los" – skomentował ekspert.

"Co bardzo ważne, skoro blinatumomab zastosowany w pierwszej linii tak znacząco redukuje ryzyko nawrotu i śmiertelność, to jednocześnie ogranicza konieczność stosowania transplantacji komórek krwiotwórczych i ogranicza też sytuacje, w których konieczne jest wykorzystanie terapii CAR-T cells i innych form immunoterapii jako leczenia ratunkowego. Czyli – jak podkreśla ekspert – można założyć, że koszt zastosowania tego leku w pierwszej linii zostanie skompensowany redukcją potrzeby wykorzystania w/w terapii w kolejnych liniach leczenia. Leczenie blinatumomabem polega na ciągłym wlewie przez 28 dni, a więc chory otrzymuje lek bez żadnej przerwy przez 4 tygodnie. Początkowo stosowaliśmy go wyłącznie na oddziałach szpitalnych, ale są dostępne tzw. pompy kasetowe, które umożliwiają wykonanie wlewu w warunkach domowych. Pacjent musi tylko co kilka dni zjawić się w szpitalu, żeby wyregulować pompę, ewentualnie wymienić, ale co do zasady leczenie może się odbywać ambulatoryjne" – wyjaśnił prof. Giebel.

Gdyby blinatumomab został zrefundowany ze wskazaniem do stosowania w I linii, kandydatami do tego leczenia byłoby rocznie ok. 50 chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną.  

Oczekiwania a możliwości refundacji

Priorytety refundacyjne w białaczkach podsumowała konsultant krajowa w dziedzinie hematologii prof. Ewa Lech-Marańda: W ostrej białaczce szpikowej czekamy na iwosydenib w połączeniu z azacytydyną w I linii leczenia dla chorych, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Lek znajduje się w procesie refundacyjnym. Dla chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną w zasadzie mamy wszystko, co jest w tym momencie dostępne. Natomiast, jak powiedział prof. Giebel, pojawiła się nowość jeszcze niezarejestrowana w Europie, która zmienia standard leczenia w I linii. Powinniśmy podążać za nowościami, zwłaszcza tymi, które przekładają się na odległe wyniki pacjentów. Tutaj jest szereg kwestii, które muszą być wyjaśnione. Przede wszystkim musi dojść do rejestracji blinatumomabu przez Europejską Agencję Leków (EMA), a potem do odpowiedniego sposobu refundacji nowego schematu. Myślę że ewentualnie to, co jeszcze jest potrzebne, to rozszerzenie wskazań dla leków które już są refundowane, czyli akalabrutynibu i ibrutynibu, by były dostępne w I linii. Szczególnie akalabrutynibu, który jest przedstawicielem nowszej generacja inhibitorów kinazy tyrozynowej Brutona, nie tylko dla chorych wysokiego ryzyka, z niekorzystnymi czynnikami genetycznymi, ale również dla tych, którzy ich nie mają. 

"Myślę że żadnej dużej potrzeby refundacyjnej nie ma w te chwili, ale jest jedna ważna sprawa dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową 
i ostrą białaczkę limfoblastyczną i w tym temacie będę składać odpowiedni wniosek. Mamy niewielką grupę chorych na chłoniaka z małych limfocytów B (SLL). Ci chorzy są trochę pominięci, dlatego że jest to choroba o takiej samej charakterystyce jak przewlekła białaczka limfocytowa, a podmioty odpowiedzialne za leki składały wnioski refundacyjne wyłącznie we wskazaniu ALL. SLL jest morfologicznie taką samą chorobą, z tym że bez obecnej limfocytozy we krwi obwodowej, a bardziej z zajęciem węzłów chłonnych czy śledziony i oczywiście z zajęciem szpiku. Jako środowisko będziemy wnioskować o dostęp dla tej wąskiej grupy chorych do tych samych terapii które są dostępne w ostrej białaczce limfocytowej. Zarówno w standardach europejskich jak i amerykańskich te dwie choroby traktowane są łącznie" – wyjaśniła konsultant krajowa. 

Mateusz Oczkowski, zastępca dyrektora Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji w Ministerstwie Zdrowia, poinformował, na co w najbliższej przyszłości mogą liczyć środowisko hematologiczne i pacjenci: Iwosedynib w skojarzeniu z azacytydyną jest w procesie refundacyjnym. Wniosek został złożony w trybie terapii lekowej o wysokim stopniu innowacyjności. Rzeczywiście wartość kliniczna tego leku jest bardzo mocno ugruntowana dowodami naukowymi. Czas procedowana wniosku wynosi 60 dni, wiec może się zdarzyć, że iwosedynib znajdzie się na styczniowej liście. 

Blinatumomab w pierwszej linii leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej nie ma rejestracji europejskiej, ma tylko amerykańską, wobec czego mamy mocno związane ręce. 60 proc. uzysku klinicznego w porównaniu z dostępną obecnie terapią to jest bardzo dużo. Rozmawiałem z prof. Lech-Marańdą, że w przypadku tego leku jest problem proceduralny. Jeśli zrefundujemy go w ramach artykułu 40a ustawy refundacyjnej, czyli jako off-label, a później producent będzie się starał o rejestracją, to może powiedzieć, że nie mamy prawa refundować tego pacjentom na wcześniejszych zasadach i niestety terapię trzeba będzie im odebrać. To jest bardzo niebezpieczne. Zawsze możliwy jest dostęp do blinatumomab przez procedurę RDTL, bez czekania na rejestrację europejską i złożenie wniosku refundacyjnego. 

Dr n. med. Elżbieta Wojciechowska-Lampka, prezes Stowarzyszenia Wspierającego Chorych na Chłoniaki „Sowie Oczy”, podkreśliła znaczący postęp w dostępności terapii onkologicznych w Polsce, osiągnięty dzięki współpracy lekarzy, organizacji pacjenckich i towarzystw medycznych. Jednocześnie wskazała na wciąż istniejące nierówności regionalne w dostępie do programów lekowych oraz potrzebę lepszej edukacji pacjentów, by świadomie korzystali z dostępnych terapii. Zwróciła uwagę na problem z dostępnością diagnostyki, zwłaszcza badań genetycznych i cytogenetycznych, które wciąż są realizowane głównie w wysokospecjalistycznych ośrodkach, co wydłuża czas oczekiwania i generuje dodatkowe koszty. To wszystko pokazuje, że pacjenci oczekują bardziej kompleksowej opieki, nie tylko w zakresie leczenia, ale także diagnostyki i radzenia sobie z działaniami niepożądanymi.