Terapie skojarzone szansą na optymalizację leczenia onkologicznego

Terapie skojarzone są już standardem w hematologii i hematoonkologii, a wręcz – jak powiedział prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie – obecnie trudno sobie wyobrazić skuteczne leczenie bez terapii skojarzonych. Polegają one obecnie na łączeniu leków z grup: terapia celowana z immunoterapią lub dwóch rodzajów immunoterapii. Nieustannie trwają próby z nowymi połączeniami.

Terapia zmieniająca losy chorych i hematoonkologii

W przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL) w pierwszej linii leczenia rekomendowane są dwa schematy skojarzone dostępne w Polsce. Pierwszy z nich to połączenie inhibitora białka BCL2 wenetoklaksu z obinutuzumabem, nowej generacji przeciwciałem monoklonalnym. Absolutną nowością jest skojarzenie dwóch leków doustnych – inhibitora kinazy Brutona (BTK) czyli pierwszej generacji ibrutynibu z wenetoklaksem, czyli wspomnianym wcześniej anty-BCL2.
Anty-BCL2 ma bardzo dynamiczny mechanizm działania i w związku z tym obawiamy się konsekwencji metabolicznych jego stosowania, czyli zespołu lizy guza, inaczej rozpadu nowotworu (TLS), stąd też powolne miareczkowanie na początku leczenia. Jeśli jednak zastosujemy wcześniej przez 
3 miesiące leczenie inhibitorem BTK, który aktywizuje komórki z mikrośrodowiska, czyli przede wszystkim szpiku kostnego i węzłów chłonnych, usuwanie nieprawidłowych komórek z krwi obwodowej po rozpoczęciu terapii wenetkolaksem jest znacznie wolniejszy. Przez te 3 miesiące u ponad 90 proc. pacjentów uzyskujemy redukcję ryzyka TLS do niskiego albo pośredniego i dodanie drugiego leku, wenetoklaksu, staje się wyjątkowo bezpieczne. To są dwa leki doustne, dlatego możemy prowadzić terapię ambulatoryjnie. Po 15 miesiącach robimy przerwę w leczeniu, która najprawdopodobniej może trwać nawet powyżej 6-7 lat. Jest to więc leczenie ograniczone w czasie i można powiedzieć, że zmieniające nie tylko losy pacjentów, ale też losy całej hematoonkologii” – przedstawił zalety najnowszej terapii skojarzonej w CLL prof. Giannopoulos.
Jak zapowiedział prof. Giannopoulos, to nie jest koniec prac nad terapiami skojarzonymi w białaczce limfocytowej. Trwają badania kliniczne z inhibitorami BTK drugiej generacji, czyli akalabrutynibem i zanubrutynibem. W badaniach klinicznych zanubrutynib jest łączony z nowym lekiem anty-BCL2 sonrotoklaksem.

Oczekiwania w ostrych białaczkach szpikowych

W ostrych białaczkach szpikowych (AML) szansą dla pacjentów w podeszłym wieku, obciążonych innymi chorobami, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii, jest połączenie wenetoklaksu i azacytydyny. 
Wśród osób, które mają 75 lat i więcej, 5-letnie przeżycie wynosi poniżej 10 proc., czyli są to naprawdę źle rokujący chorzy, którzy nie skorzystają z intensyfikacji leczenia z oczywistych powodów. Mamy jednak dla nich terapię już dostępną w Polsce – połączenie doustnego wenetoklaksu z leczeniem epigenetycznym azacytydyną podawaną podskórnie. Dzięki tym postaciom leków znów możemy myśleć o formie półambulatoryjnego leczenia tych starszych pacjentów. U chorych przyjmujących schemat wenetoklaks + azacytydyna zaobserwowano dwukrotną poprawę wyników w porównaniu z grupą leczoną niskodawkową chemioterapią – powiedział ekspert. 
Prof. Giannopoulos podkreślił, że środowisko hematologów i chorzy oczekują na decyzję odnośnie refundacji schematu azacytydyna z iwosydenibem. Iwosydenib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy IDH1, czyli dehydrogenazy izocytrynianowej, dedykowanym pacjentom z mutacją genów IDH1. Ten doustny inhibitor kinazy IDH1 w połączeniu z azacytydyną jest jeszcze bardziej skuteczny niż azacytydyna, która dwukrotnie wydłuża całkowite przeżycia. Jej połączenie z iwosydenibem trzykrotnie wydłuża czas całkowitego przeżycia. Dla nas leczących tych pacjentów to jest naprawdę bardzo istotna poprawa możliwości terapeutycznych – ocenił ekspert. 

Nadspodziewane dobre wyniki stosowania terapii skojarzonej w raku jelita grubego

Dr hab. n. med. Barbara Radecka, ordynator Kliniki Onkologii Opolskiego Centrum Onkologii, przypomniała, że w raku jelita grubego zbliżamy się do niemal 20 000 nowych zachorowań rocznie. Zgłaszalność na badania przesiewowe jest niska, co powoduje, że ponad 50 proc. przypadków rozpoznawanych jest w III i IV stopniu zaawansowania. Terapie skojarzone, takie jak połączenie chemioterapeutyku triflurydyna/typiracyl z przeciwciałem monoklonalnym bewacyzumabem, pozwalają na wydłużenie życia pacjentów z zaawansowaną postacią tego nowotworu, bez znaczącego zwiększenia toksyczności leczenia. Terapia na razie nie jest refundowana w Polsce.
Wspomniane leczenie skojarzone składa się z dwóch dobrze już znanych leków. Jeden to cytostatyk, czyli klasyczna chemioterapia, taki oszukany nukleozyd, który buduje kwas DNA, czyli triflurydyna, połączona z typiracylem, czyli lekiem hamującym rozpad triflurydyny, więc niejako przedłużająca jej aktywność w organizmie. Ten cytostatyk jest w Polsce dostępny w ramach programu lekowego. Drugim lekiem terapii skojarzonej jest przeciwciało monoklonalne o działaniu antyangiogennym, bewacyzumab, który również stosujemy w skojarzeniu z inną chemioterapią dożylną we wcześniejszych liniach leczenia. Połączenie triflurydyny/typiracylu z bewacyzumabem zostało ocenione w badaniu klinicznym, w którym uzyskano zaskakująco dobre wyniki Zestawienie dwóch terapii o zupełnie odmiennych mechanizmach działania wpłynęło na znaczne wydłużenie zarówno przeżycia wolnego od progresji jak i przeżycia ogólnego. Przeżycie wolne od progresji dzięki terapii skojarzonej jest dwukrotnie dłuższe niż przy stosowaniu samego cytostatyku – triflurydyny/typiracylu. Numerycznie to nie są szokujące długości, bo raptem nieco ponad 5 miesięcy wobec 2,5 miesiąca, niemniej jednak mówimy o grupie chorych, którzy uprzednio byli eksponowani na inne chemioterapie i ich chorobę traktujemy jako oporną na wcześniejsze leczenie – wyjaśniła 
dr hab. Barbara Radecka. 
W wyniku tej terapii skojarzonej uzyskano również wydłużenie przeżycia ogólnego o bez mała rok. Co więcej, to skojarzenie nie podnosi istotnie toksyczności leczenia. To bardzo duży plus, bo terapie stosowane w onkologii, są przeważnie agresywnymi sposobami leczenia. Kojarzenie dwóch agresywnych metod leczenia o odmiennym mechanizmie działania zwykle podnosi toksyczność, a więc pojawia się znacznie więcej działań niepożądanych – występują one częściej, bywają trudniejsze do opanowania. Nierzadko spotykamy się z dobrymi, nowoczesnymi terapiami skojarzonymi, które są efektywne, ale stanowią ogromne wyzwanie w zakresie tolerancji. Natomiast połączenie tych dwóch terapii, mimo znacznej poprawy efektywności poprzez wydłużenie przeżycia wolnego od progresji i przeżycia ogólnego, nie powoduje istotnego wzrostu toksyczności – dodała ekspertka. 
To skojarzenie nie jest obecnie w Polsce objęte refundacją, mimo że każdy z tych leków jest dostępny w określonych wskazaniach z refundacją. O ile wiem, producent triflurydyny z typiracylem będzie podejmował starania o to, aby można było tę doustną chemioterapię stosować łącznie z bewacyzumabem i mam nadzieję że ten proces refundacyjny będzie przebiegał sprawnie – podkreśliła dr hab. Barbara Radecka.
Prof. dr hab. n. med. Lucjan Wyrwicz, kierownik Kliniki Onkologii i Radioterapii Narodowego Instytutu Onkologii - Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, był jednym z głównych badaczy w badaniu klinicznym SUNLIGHT, które zostało przeprowadzone w 18 krajach, w 96 ośrodkach, 
w tym również polskich (co 10-y pacjent był z Polski). Wyniki dotyczyły skuteczności i bezpieczeństwa triflurydyny z typiracylem w połączeniu z bewacyzumabem w porównaniu z triflurydyną z typiracylem w monoterapii w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio dwukrotnie poddanych chemioterapii. Leczenie to zastosowane w 3. linii wydłużyło czas terapii o blisko 80 proc. Mediana czasu przeżycia w terapii skojarzonej wyniosła 10,8 miesięcy vs 7,5 miesiąca w monoterapii z użyciem jednego leku (triflurydyny/typiracylu).
Prof. Lucjan Wyrwicz podkreślił, że połączenie różnych mechanizmów działania może przynieść efekt większy, niż wynikałoby to z prostego zsumowania korzyści każdej z metod osobno. Ta terapia skojarzona pojawiła się prawie natychmiast w zaleceniach europejskich z bardzo wysoką siłą dowodów i jest już uznaną w świecie opcją w III linii leczenia. Czy powinna być refundowane? Tego na pewno oczekują pacjenci – niektórzy kupują te leki na własny koszt. Jedna ze składowych jest już w postaci preparatu generycznego i lek nie jest może tani, ale nie jest też niewyobrażalnie drogi. Na pewno jest to wartościowa opcja, której inkrementalny wpływ na płatnika nie jest aż taki porażający ze względu na to, że jest dostępny preparat generyczny – ocenił prof. Wyrwicz.

Rak nerki – 1. linia jest kluczowa dla efektów całej terapii 

Jak zauważył dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, prezes Polskiej Grupy Raka Nerki, rak nerki jest stosunkowo rzadkim nowotworem, ale za to groźnym, ponieważ jest oporny na chemioterapię. Od kilku lat onkolodzy mają możliwość stosowania leczenia ukierunkowanego molekularnie, a od niedawna również immunoterapii nowej generacji. Nie ma natomiast refundacji skojarzonego leczenia lekami o odmiennych mechanizmach działania w 1. linii leczenia sekwencyjnego w rozsiewie raka nerkowokomórkowego. 
Chodzi o leki ukierunkowane molekularnie, które działają antyangiogennie, czyli niszczą i hamują tworzenie się naczyń odżywczych dla zmian nowotworowych, oraz immunoterapię pobudzającą układ immunologiczny do walki z nowotworem. Nie mamy dostępu w opcji refundowanej do takiego leczenia, a jest ono wskazywane w rekomendacjach międzynarodowych towarzystw naukowych jako postępowanie z wyboru, które powinno być rozważane jako pierwsze w podejmowaniu decyzji o sposobie leczenia rozsiewu raka nerkowokomórkowego. Ten brak jest o tyle bolesny, że wśród chorych z rozsiewem raka nerkowokomórkowego są tacy, dla których dostępne opcje w postaci refundowanej dwulekowej immunoterapii czy monoterapii lekiem ukierunkowanym molekularnie o działaniu antyangiogennym, antyproliferacyjnym nie jest postępowaniem z wyboru. Wobec powyższego nie zaopatrujemy w sposób optymalny tego problemu klinicznego u wszystkich pacjentów – powiedział dr hab. n. med. Jakub Żołnierek.
Badania wykazały, że wspomniana terapia skojarzona zapewnia dwukrotnie wyższą skuteczność, jeśli chodzi o odsetek obiektywnej odpowiedzi, a więc procent osób, u których chorobę udaje się zahamować albo wprowadzić w remisję. U kilkunastu procent chorych udaje się uzyskać, pomimo rozsiewu, całkowitą odpowiedź. Z drugiej strony, po zastosowaniu tej terapii wydłuża się dwukrotnie względem monoterapii czas wolny od progresji, znacząco wydłuża się czas całkowitego przeżycia. 
Ekspert podkreślił, że 1. linia leczenia jest kluczowa dla dalszych losów chorego, bo tylko około 50% z nich, po progresji na 1. linii leczenia, jest w stanie podjąć leczenie w kolejnych liniach. Z doniesień naukowych, które pojawiły się niedawno, wiemy również, że w niektórych lokalizacjach przerzutów, np. do wątroby, kośćca, refundowana dwulekowa immunoterapia nie jest dobrym rozwiązaniem. Przewagę ma leczenie skojarzone oparte na lekach 
o odmiennych mechanizmach działania. A więc jest ważny dostęp do takiego leczenia tak, abyśmy mogli w sposób optymalny dywersyfikować terapię, w zależności od problemu klinicznego u danego pacjenta – podsumował dr hab. Jakub Żołnierek.

Nieco odmienne zdanie mieli w dyskusji przedstawiciele agencji rządowych – Ministerstwa Zdrowia czy Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. 

Na pytanie czy opiniowanie terapii skojarzonych jest większym wyzwaniem niż w przypadku pojedynczych leków - Piotr Krakowian, kierownik Działu Analiz Strategicznych w Wydziale Oceny Technologii Medycznych Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji stwierdził: Większego wyzwania nie ma, bo w każdym przypadku oceniana jest cała technologia medyczna, na którą składają się albo pojedyncze substancje, albo kilka. Za każdym razem oceniamy te same parametry – skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo, ale to już jest zabezpieczane na etapie rejestracji produktu leczniczego. Bardzo ważne jest, żeby odróżnić etap rejestracji, dopuszczenia leku do obrotu  od procesu refundacyjnego. W przypadku dopuszczenia do obrotu jest istotne, aby lek wykazywał się wyższym stosunkiem korzyści do ryzyka. Ekspert dodał, iż w procesie refundacyjnym jest branych pod uwagę wiele innych aspektów, bo lek nie trafia w pustkę, tylko do praktyki klinicznej. Ważne jest, aby były dostępne dane porównawcze, potrzebne aby podjąć decyzję w sposób rzeczowy, bazując na rzeczywistych danych klinicznych i zobiektywizowanych wartościach. Potrzebne jest  porównanie z tym, co obecnie jest stosowane. 

Według przedstawiciela AOTMiT-u terapia skojarzona oceniana jest jako jedna technologia medyczna. W przypadku terapii złożonych istnieje jest tylko jeden aspekt, który je różni od oceny monoterapii. To opłacalność terapii W ustawie refundacyjnej jest to zdefiniowane jako maksymalny koszt, jaki jesteśmy w stanie ponieść za dodatkowy efekt. W przypadku terapii złożonych ustalenie tego maksymalnego kosztu terapii może być uciążliwe – twierdzi przedstawiciel AOTMiT-u . 
Przy ograniczonym budżecie, musimy mierzyć siły na zamiary, dlatego płatnik decyduje się na refundację takich terapii, które potrafią zagwarantować pacjentowi maksymalnie dużo zdrowia w optymalnych warunkach – stwierdził Mateusz Oczkowski, zastępca dyrektora Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji Ministerstwa Zdrowia. 
Według przedstawiciela MZ, terapie skojarzone, ze względu na ich koszt, są niesamowitym wyzwaniem dla Ministerstwa Zdrowia, jednak dodał, iż MZ wyzwań się nie boi i takie terapie pojawiają się w systemie. Zaznaczył jednocześnie, że lekarze muszą je stosować bardzo odpowiedzialnie, ponieważ - jego zdaniem -  zamykają one dalsze ścieżki leczenia pacjentom w ramach programów lekowych. 

W opinii dyrektora Oczkowskiego terapie skojarzone są stosowane nie tylko w zakresie refundacji – lekarze mają do nich dostęp pod postacią ratunkowego dostępu do terapii lekowych (RDTL) i bardzo często korzystają z tej możliwości.

Jak stwierdził dyrektor Oczkowski, pułapką terapii skojarzonych jest zwiększona toksyczność. Ona się zwiększa, jeśli wykorzystywane są leki o różnych mechanizmach uchwytu. Im więcej składników terapii, tym - według dyrektora - większe obciążenie dla chorego Coraz większym problemem staje się leczenie działań niepożądanych, co dla płatnika publicznego i świadczeniodawcy zwiększa koszty i trzeba o tym głośno mówić, bo być może te koszty są pomijane w kolejnych analizach, które są przedkładane przez podmioty odpowiedzialne. Jeśli chodzi o wymienione terapie, do każdej należy podejść indywidualnie – stwierdził dyrektor Mateusz Oczkowski. 

'Warto być tam, gdzie inni już dawno są, bo nasi pacjenci bardzo chcą być leczeni na takim poziomie jak pacjenci w innych krajach Unii Europejskiej – stwierdził prof. dr hab. n. med. Piotr Chłosta, kierownik Katedry i Kliniki Urologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, kierownik Oddziału Klinicznego Urologii i Urologii Onkologicznej w Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie. Nie chcę, aby mój pacjent różnił się od tego, który urodził się za naszą zachodnią granicą i jest obywatelem tzw. starych krajów UE. To byłoby nie „po lekarsku”. Nigdy nie zawaham się przed wykorzystaniem najbardziej skomplikowanych sposobów leczenia, zarówno chirurgicznego jak i farmakologicznego. Racjonalizowanie środków uważam, za niewłaściwe rozwiązanie. Jednocześnie mam świadomości, iż tytuł konferencji „Pacjent przede wszystkim” zobowiązuje nas do tego aby nie stwarzać złudnych nadziei pacjentów na terapie o wątpliwej skuteczności. Ale opierając się na tym, co mówią eksperci w danej dziedzinie wskazać najbardziej optymalne leczenie dla konkretnego chorego." – podsumował ekspert.