Jak działa szczepionka na raka płuca?

Polska jest jednym z siedmiu krajów - oprócz Wielkiej Brytanii, Niemiec, Węgier, Hiszpanii, Turcji i USA - w których prowadzone jest badanie skuteczności szczepionki mRNA u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. O tym, jakie są kryteria kwalifikacji do do tego badania, jak przygotowuje się szczepionkę i na czym polega jej mechanizm działania mówi prof. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski, Kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii - Państwowego Instytutu Badawczego im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Sekretarz Generalny Polskiej Grupy Raka Płuca.

Panie Profesorze, kto może zakwalifikować się do tego badania klinicznego?
Badanie szczepionki mRNA na niedrobnokomórkowego raka płuca jest dedykowane chorym z rozpoznaniem tego nowotworu, bez względu na jego typ, czyli może to być rak płaskonabłonkowy, gruczołowy czy wielkokomórkowy. Warunkiem jest to, by chory został zoperowany radykalnie - mówimy tu o radykalnym zabiegu mikroskopowym, co oznacza, że ma on szansę na trwałe wyleczenie nowotworu. Co ważne, wykonano u niego co najmniej lobektomię, czyli usunięto płat płuca a nawet całe płuco, 
a nie tak zwaną operację oszczędzającą czyli segmentoktomię. Warunkiem koniecznym jest też to, by chorzy mieli wykonaną prawidłową limfedektomię śródpiersia, czyli usunięte określone grupy węzłów chłonnych śródpiersia i oceniony stan zaawansowania pooperacyjnego. Co ważne, możliwa jest kwalifikacja do badania chorych, którzy są w drugim lub trzecim stopniu zaawansowania pooperacyjnego i są w trakcie chemioterapii lub zostali do niej zakwalifikowani.

Lista kryteriów wydaje się długa i mocno skomplikowana…
Badania kliniczne mają swoje wymagania. W przypadku tego badania akurat protokół kwalifikacyjny ostatnio został nieco zmodyfikowany. Obecnie kryteria wobec liczby usuniętych węzłów z poszczególnych grup węzłowych już nie są aż tak bardzo restrykcyjne. Trzeba jednak pamiętać, że nadal jest to badanie kliniczne, co oznacza, że są określone kryteria włączenia i określone kryteria wyłączenia. W obu kategoriach jest ich kilkanaście. Gdy potencjalny chory do nas trafia, to my te kryteria po kolei sprawdzamy - dopiero wszystkie odpowiedzi twierdzące na pytania z kryteriów włączenia i jednocześnie odpowiedzi negatywne na wszystkie kryteria wyłączenia sprawiają, że chory może zostać zakwalifikowany do tego badania klinicznego.

Jak wielu pacjentów spełnia kryteria tego badania?
W tej chwili zarówno my, jak i ośrodek w Poznaniu, mamy już pod opieką po kilku chorych. Ze względu na kryteria, o których tu mówimy, musimy przeglądać do tego badania większą liczbę pacjentów, by znaleźć tych, którzy się do niego kwalifikują. Nie zawsze tak jest, bo czasem wydaje się, że dany ośrodek wszystko zoperował, a potem okazuje się, że w materiale pooperacyjnym brakuje określonej liczby węzłów albo grup węzłowych, bo nie zostały usunięte.

Kiedy pacjent, który chce skorzystać badania klinicznego powinien się do was zgłosić?
Im wcześniej po zabiegu chirurgicznym pacjent zostanie do nas skierowany na konsultację, tym więcej mamy czasu na wszystkie procedury związane z kwalifikacją do badania. Gdy pacjent trafi do nas pół roku po operacji, to jest to przysłowiowa „musztarda po obiedzie”. Dlatego pacjent powinien się do nas zgłaszać jak najszybciej - tuż po tym, jak otrzyma po operacji wynik badania patomorfologicznego, w którym są określone wszystkie cechy - P, T, N, M etc. Może dzwonić do naszej kliniki, a nawet bezpośrednio do mnie - jest umawiany wtedy w trybie specjalnym i pozostaje on pod naszą stała opieką.

Chory został zakwalifikowany. Co teraz?
Komórki nowotworowe, które znajdują się w wyoperowanym preparacie, są wysyłane do Stanów Zjednoczonych. Tam jest przeprowadzane bardzo zaawansowane badanie molekularne NGS w którym identyfikowane jest od kilkunastu do kilkudziesięciu genów, które mają największą ekspresję - czyli te zaburzenia molekularne, które mogły potencjalnie doprowadzić do rozwoju nowotworu u danego pacjenta. 
Na podstawie tej analizy, dla każdego chorego przygotowywana jest indywidualnie szczepionka mRNA nakierowana na konkretny zestaw genetyczny. 
Chory po zakończeniu chemioterapii otrzymuje tak przygotowaną szczepionkę razem ze stymulacją układu immunologicznego (immunoterapią). W tym badaniu jest pembrolizumab - lek immunokompetentny, co oznacza, że jest ono obecnie dedykowane chorym leczonym radykalnie jako element leczenia uzupełniającego, czyli mającego zwiększyć szansę trwałego wyleczenia z choroby nowotworowej. 

Czy jest szansa na to, że taka szczepionka zmieni radykalnie obraz leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca?
Na razie jeszcze, ze względu na zbyt wczesny etap, nie możemy arbitralnie powiedzieć, czy zastosowanie tego typu leczenia poprawi znamiennie wyniki leczenia w aspekcie przeżyć wieloletnich czyli całkowitego czasu przeżycia. Natomiast wyniki badania II fazy są bardzo zachęcające. 

Skąd pomysł, by potraktować nowotwór szczepionką?
Kiedyś robiono tak zwane szczepionki niespecyficzne czyli dedykowane całej niedobieranej molekularnie populacji. 
Uważano, że wszyscy chorzy z nowotworem płuca mają taki sam typ nowotworu, więc powinni odpowiedzieć na określoną stymulację. Z czasem, dzięki postępowi przede wszystkim w dziedzinie biologii molekularnej, okazało się, że to nie jest prawda. Dzisiaj potrafimy zidentyfikować te warianty patogenne niedrobnokomórkowego raka płuca i konkretnie im personalizować, dedykować odpowiednie leczenie. 
To wynika z nowych możliwości technologicznych, które pojawiły się w ostatnich latach. 

Czyli szczepionka, o której mówimy, jest szyta na miarę?
Tak, jest przygotowywana dla każdego pacjenta osobno. Indywidualnie sekwencjonujemy cały eksom, badamy go i patrzymy, które to geny są odpowiedzialne za rozwój nowotworu. Pamiętajmy, że każdy człowiek ma inny zestaw genów, które doprowadziły do rozwoju choroby nowotworowej i na te poszczególne białka, które są potencjalnie produkowane przez te geny, robimy szczepionkę. 

Jaki jest mechanizm działania szczepionki? Czy ona coś naprawia czy wycina?
Nie, niczego nie naprawia i nic wycina. Geny, które są uszkodzone i prowadzą do transformacji nowotworowej, produkują na matrycy mRNA, na podstawie zapisu genetycznego, białka. Te białka działają w określony sposób - mogą pobudzać geny prowadzące do nadmiernego wzrostu albo hamować geny, które mają zapobiegać chorobie nowotworowej czyli odnajdywać i wycinać uszkodzone fragmenty. Szczepionka robiona jest na podstawie wspomnianej wcześniej matrycy mRNA.  
Gdy pojawi się białko, produkowane przez te konkretne geny, to wówczas wytrenowany przez szczepionkę układ immunologiczny, podobnie jak w przypadku pojawienia się wirusa grypy u osób na nią zaszczepionych, zaczyna od razu je niszczyć.

Może więc okazać się, że badania nad tą formą leczenia obejmą również inne nowotwory?
Już w tej chwili tego samego typu badanie jest prowadzone u nas w klinice czerniaków, więc tak, myślę, że jest to kierunek, w którym będziemy podążać. Jest to na pewno jedna z niezwykle interesujących i bardzo dobrze rokujących, całkowicie nowych dróg w leczeniu nowotworów złośliwych. 
Proszę zauważyć, że wszystkie leki ukierunkowane molekularnie w raku płuca (EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, KRAS, MET, NTRK, HER-2 i inne zaburzenia molekularne o niskim odsetku występowania) pojawiły się w ostatnich latach. Są to tak zwane terapie personalizowane, szyte na miarę dla każdego chorego. W przypadku szczepionki ta indywidualizacja będzie jeszcze większa, bo będzie obejmowała nie tylko jeden, dwa czy trzy geny - tak zwane wiodące, ale szereg innych, które mogą być na przykład dodatkowy kostymulantami.
Myślę, że w przypadku choroby nowotworowej, a szczególnie w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca, każda technologia, która poprawi możliwości przeżycia jest technologią bardzo dobrą i pożądaną. Leczenie personalizowane stosujemy już od wielu, wielu lat, a to jest po prostu kolejny krok w naszych możliwościach terapeutycznych. 

Szczepionka to przyszłość, ale już teraz mamy do dyspozycji wiele terapii w tym trudnym nowotworze… 
Ostatnie lata to czas wielkich zmian w onkologii, a rak niedrobnokomórkowy płuca, obok czerniaków, jest modelowym przykładem tego ogromnego postępu. Jeszcze 10-15 lat temu w niedrobnokomórkowym raku płuca nie mieliśmy praktycznie żadnego leczenia - była chemioterapia i radioterapia, chyba, że chory był zoperowany. Mediana przeżycia (czyli średni czas przeżycia - przyp. red.) u chorych w stadium rozsianym (czyli chorych z przerzutami) wynosił około 6-8 miesięcy. Teraz chorzy z przerzutami odległymi przeżywają kilka-kilkanaście lat i to stało się dla nas normą. 
Wciąż jednak najwięcej zależy od tego, kiedy i gdzie chory się zgłosi, jakiej diagnostyce będzie poddany i w jakiej kondycji będzie w momencie rozpoznania nowotworu. Jest tak dużo czynników prognostycznych i predykcyjnych, które my musimy uwzględnić przy kwalifikacji do poszczególnych rodzajów leczenia, że wciąż trudno mówić o tym, że każdy chory odniesie jakąś korzyść z leczenia. Staramy się tak dobierać terapię dla każdego pacjenta, by była ona najlepsza spośród metod, które mamy do wyboru. 

Badania nad szczepionką to nie jedyne badanie kliniczne, prowadzone jest w klinice Instytutu w Warszawie?
Staramy się zapewnić w naszej klinice zestaw badań klinicznych, które są topowe na świecie i o których wiemy, że mają realną szansę poprawić sytuację naszych chorych. Przecież to, co obecnie jest standardem leczenia w raku niedrobnokomórkowym płuca czyli immunoterapia - my w tych badaniach uczestniczyliśmy kilka lat temu. Chorzy z tych badań, które wtedy były traktowane jako „eksperyment medyczny”, bo stosowano całkowicie nowy lek - nadal żyją. 

Zbyt mało mówi się o tym, jakie możliwości daje współczesna medycyna a ścieżki pacjentów nadal są kręte. Czy jest szansa na to, by je wyprostować?
Wiele osób dzwoni do mnie po czasie, kiedy jest już za późno. Byli leczeni w jednym, drugim a nawet trzecim ośrodku, wykorzystano wszystkie możliwości terapii lub nie leczono ich w sposób optymalny. Traktują telefon do mnie jako ostatnią deskę ratunku. Owszem, my możemy pomóc, tylko trzeba w odpowiednim momencie do nas trafić. Nie może być tak, że wszyscy rozkładają ręce, mówią „leczyliśmy półtora roku, nic więcej nie da się zrobić" i dopiero wtedy pacjent zjawia się u nas. 
Chory w ośrodku referencyjnym, takim jak nasz, powinien być konsultowany pierwotnie. 
Dlatego tak bardzo czekamy na Lung Cancer Units, które miejmy nadzieję pojawią się jeszcze w tym roku i pozwolą wyprostować ścieżki pacjentów. 
Polska Grupa Raka Płuca została powołana do zespołu, który nad tą kwestią pracuje, i mogę powiedzieć, że zrobiliśmy naprawdę wszystko, co mogliśmy, by one powstały. Teraz piłeczka jest po stronie decydentów.

Polska Grupa Raka Płuca (PGRP) to stowarzyszenie zrzeszające ekspertów z różnych dziedzin medycyny – onkologów, torakochirurgów, pulmonologów i patologów – zaangażowanych w poprawę diagnostyki i leczenia raka płuca. Celem organizacji jest integracja środowiska medycznego, rozwój wiedzy na temat tej choroby oraz edukacja zarówno lekarzy, jak i społeczeństwa. PGRP aktywnie działa na rzecz upowszechniania zachowań prozdrowotnych oraz poprawy wczesnej wykrywalności raka płuca w Polsce, dążąc do ograniczenia wysokiej umieralności z jego powodu.

Więcej o PGRP: https://polgrp.org.pl