Genetyka to klucz do skutecznego leczenia

2023-10-18

Prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska, Konsultant Krajowy w dziedzinie genetyki klinicznej, Przewodnicząca Rady ds. Chorób Rzadkich, Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Postęp w medycynie sprawił, że badania genetyczne są potrzebne w bardzo wielu specjalnościach. W onkologii wykorzystuje się je w patologii molekularnej, terapii celowanej, a także w chirurgii onkologicznej, bo wynik badania genetycznego może mieć wpływ na decyzję chirurga onkologa, dotycząca rozległości zabiegu. Jednak by zapewnić pacjentom właściwy dostęp do nowoczesnej diagnostyki genetycznej konieczne są rozległe zmiany systemowe.

W erze medycyny genomowej badania genetyczne stały się w wielu krajach bardzo ważną częścią opieki medycznej. W tej chwili również w Polsce obserwujemy w tym obszarze bardzo duże przyspieszenie. Jest ono związane z tym, że równolegle realizowane są dwa ogromne, systemowe programy - Narodowa Strategia Onkologiczna i Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich. Oczywiście badania genetyczne odgrywają dużą rolę również w innych specjalizacjach - na przykład w położnictwie przy diagnostyce prenatalnej czy w ginekologii, gdzie pomagają ustalić przyczyny niepłodności lub poronień samoistnych.

Zmiana poglądów na rolę genetyki

My, jako genetycy kliniczni, możemy dzisiaj powiedzieć - doczekaliśmy się chwili, gdy nasza dziedzina zaczyna zajmować należne jej miejsce. Od lat walczyliśmy o to, by genetyka i znaczenie badań genetycznych były dostrzegane i doceniane. Niestety, przez długi czas nie odnosiliśmy na tym polu sukcesów. Jedną z przyczyn tego stanu rzeczy był powszech nie panujący pogląd, że badania genetyczne są bardzo drogie. Przez lata uważano również, że nic wartościowego nie wnoszą do procesu diagnostycznego, bo jeśli mamy do czynienia z chorobą genetyczną, to i tak zazwyczaj nie mamy dla pacjentów skutecznego leczenia. Takie podejście do miejsca i roli badań genetycznych hamowało rozwój diagnostyki na nich opartej.

Przełom nastąpił, gdy zaakceptowano wagę ustalenia rozpoznania przyczynowego w chorobach rzadkich, a w onkolo- gii pojawiły się terapie celowane, które są dostosowane do określonej zmiany genetycznej. Odkrycie, że nowotwór, który wygląda tak samo w badaniu klinicznym jak i w badaniu histopatologicznym, w badaniu molekularnym wykazuje tak duże różnice, że tak naprawdę mamy do czynienia nie z jednym a z kilkoma typami nowotworu, zrewolucjonizowało zarówno podejście do leczenia onkologicznego, ale też do roli diagnostyki genetycznej w tym procesie. W rozwoju w Polsce diagnostyki genetycznej w onkologii jest duża zasługa prof. Marii Sąsiadek, która jako Konsultant Krajowy w dziedzinie genetyki klinicznej, przyczyniła się do poprawy wyposażenia w sprzęt do NGS laboratoriów onkogenetycznych w wielu ośrodkach onkologii.

Leczenie „szyjemy na miarę”

Badanie molekularne pozwala nam bowiem dobrać nowoczesne, skuteczne leczenie do danego typu nowotworu, czyli jak to popularnie mówimy - „uszyć je na miarę”.
Nagle odkryto, że diagnostyka genetyczna jest jednak opłacalna, ponieważ pozwala na wskazanie grup docelowych u których dana terapia (a te terapie są przecież bardzo drogie) będzie skuteczna. Jednocześnie dzięki niej możemy wyodrębnić grupy, u których określona terapia nie będzie skutecz- na i dla których trzeba szukać innych możliwości leczenia, opracowywać nowe leki.

W przypadkach, kiedy dostępna jest terapia celowana, niesie ona ze sobą przede wszystkim ogromne korzyści dla pacjenta, który otrzymuje leczenie optymalnie dobrane do swojego typu nowotworu. Pacjent może dzięki temu uniknąć niewłaściwie dobranej, nieskutecznej terapii, która często wiąże się z działaniami niepożądanymi i niepotrzebnie obciąża dodatkowo organizm i tak już osłabiony przez chorobę.

Opieka nad grupami ryzyka

W Polsce dzięki badaniom i osiągnięciom prof. Jana Lubińskiego stosunkowo wcześniej zajęto się sprawą nowotworów dziedzicznych. Mówimy tu o nowotworach, które rozwijają się na podłożu genetycznej, wrodzonej silnej predyspozycji do ich wystąpienia. W niektórych nowotworach to ryzyko jest tak duże, że można powiedzieć, że zachorowanie jest tylko kwestią czasu.

W tej grupie pacjentów możliwe jest jeszcze inne podejście do badań genetycznych. Badanie genetyczne nowotworu może ujawnić mutacje, które mogą być mutacjami germinalnymi, występującymi nie tylko w tkance nowotworowej, ale także we wszystkich komórkach ciała. Trzeba to koniecznie ustalić. Zatem identyfikacja rodzin z wysokim dziedzicznym ryzykiem wystąpienia nowotworów zaczyna się od osoby chorej, ale badaniami genetycznymi powinny zostać objęte także osoby, które mają obciążony wywiad rodzinny, chociaż same są zdrowe. Mogą wśród nich być nosiciele mutacji, którzy jeszcze nie zachorowali na nowotwór i do tej pory nie wiedzieli o tym, że mają bardzo wysokie ryzyko jego rozwoju. Osoby wysokiego ryzyka są objęte odpowiednimi badaniami profilaktycznymi, by jak najwcześniej wykryć niepokojące zmiany i móc wdrożyć leczenie wtedy, kiedy jest ono najbardziej skuteczne. W niektórych przypadkach stosuje się także profilaktyczne zabiegi operacyjne (np. profilaktyczna mastektomia).

W niektórych nowotworach zostały odkryte tzw. mutacje założycielskie i to od nich zaczyna się badania w polskiej populacji. To jest podejście znacznie bardziej korzystne z punktu widzenia ekonomii. Pozwala w sposób niewymagający dużych nakładów finansowych zidentyfikować część osób z grup ryzyka, a przejść do badań droższych u pozostałych.

Genetyka na tropie chorób rzadkich

W Narodowej Strategii Onkologicznej i w Planie dla Chorób Rzadkich jest pewna ta sama grupa pacjentów, której obydwa wielkie programy strategiczne dotyczą.
To chorzy z rzadkimi nowotworami oraz chorzy na choroby rzadkie, w których jest predyspozycja do nowotworzenia. Dobrym przykładem jest NF1.

W chorobach rzadkich sytuacja genetyki wyglądała inaczej, była dużo trudniejsza, ponieważ różnorodność chorób rzad- kich jest ogromna (znanych jest 8-10 tysiecy chorób rzadkich), wiele z nich występuje skrajnie rzadko (choroby ultrarzadkie), a ich podłoże molekularne jest bardzo heterogenne. Wprowadzenie skutecznej terapii chorób rzadkich było i jest bardzo trudne.

Jednak patrząc obecnie na leczenie rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) jesteśmy zachwyceni efektami nowoczesnych terapii. Jest to również przykład i dowód na to, że warto robić badania genetyczne, bo to od poznania podłoża genetycznego danej choroby rozpoczyna się droga do skutecznego leczenia. Bez tej wiedzy nie możemy w ogóle myśleć o opracowaniu leku.

Bardzo długo uważano, że skoro w chorobach rzadkich nie ma na ogół możliwości terapii, to nie ma też większego sensu w stawianiu precyzyjnej diagnozy opartej na genetyce. Wielu decydentom wydawało się, że postawienie konkretnego roz- poznania nie ma znaczenia, bo ważniejsze jest diagnozowa- nie chorób, w których są skuteczne terapie.

To nie było dobre podejście. W chorobach rzadkich samo postawienie rozpoznania ma wielką wartość. Rodzice chorego dziecka całe życie szukają przyczyn jego choroby, boją się ponownego rodzicielstwa, bo nie wiedzą, czy kolejne dziecko nie urodzi się również chore. Zarówno dziecko, jak i towarzyszący mu rodzice przeżywają odyseję diagnostyczną, która właściwie nie ma końca.

W środowisku genetyków założyliśmy białą księgę, w której porównaliśmy koszt diagnostyki klinicznej i diagnostyki genetycznej tej samej choroby rzadkiej. Z jednej strony policzyliśmy, jakie ponosimy koszty, jeśli stosujemy diagnostykę kliniczną, opartą np. na badaniach biochemicznych, obrazowych etc. Z drugiej strony podsumowaliśmy wydat- ki w sytuacji, gdy dość wcześnie wykonujemy diagnostykę genetyczną. Okazało się, że dobrze dobrana i odpowiednio wcześnie zrobiona diagnostyka genetyczna to jest zaledwie 1/5 kosztów tej diagnostyki klinicznej, która często nie daje jednoznacznej odpowiedzi diagnostycznej i na końcu której i tak trzeba wykonać badanie genetyczne. Nasze wyliczenia zgadzają się z tym, co mówią publikacje światowe.

W dodatku okazuje się, że w chorobach rzadkich zdarza się też, że mamy już na rynku lek, do tej pory stosowany w innych wskazaniach, który może okazać się skuteczny dla danego pacjenta.

Ten argument, a przede wszystkim docierające coraz silniej doniesienia światowe o sukcesach diagnostyki genetycznej i terapii celowanej w chorobach rzadkich spowodowały, że spojrzano życzliwiej na badania genetyczne i doceniono rolę i znaczenie badań genetycznych wykonywanych dla samego postawienia rozpoznania, a nie tylko dla wprowadzenia leczenia. Wielka w tym była rola organizacji pacjentów. Obecnie realizowany Plan dla Chorób Rzadkich jest wielką nadzieją chorych na choroby rzadkie i ich rodzin.

Przed nami wielkie wyzwanie

Docenienie roli genetyki nasze środowisko przyjęło z zadowoleniem. Jednocześnie mnie, jako konsultanta krajowego, ogarnął ogromny niepokój, że oto zbliża się skokowe zapotrzebowanie na badania genetyczne, także te oparte na sekwencjonowaniu następnej generacji, które są bardziej czasochłonne i pracochłonne.

Ich interpretacja w kontekście rodowodowo-klinicznym jest znacznie trudniejsza, niż wszystkich wcześniej stosowanych badań genetycznych. To naprawdę wielkie wyzwanie, jeżeli weźmiemy pod uwagę, że w całym kraju jest tylko około 200 specjalistów laboratoryjnej genetyki medycznej oraz 140 czynnych zawodowo specjalistów genetyki klinicznej.

Z Polskim Towarzystwem Genetyki Człowieka (Przewodnicząca: prof. Olga Haus) podjęliśmy wielotorowe działania, by zreformować naszą dziedzinę tak, aby sprostała nowej sytuacji. Wyodrębniliśmy kilka newralgicznych obszarów czyli przede wszystkim kadry, certyfikowane laboratoria i ustawodawstwo.

Zadaliśmy sobie pytania: kto może kierować na badania genetyczne, kto będzie decydował, jakie badania należy wykonać i kto będzie umiał zinterpretować poprawnie wynik oraz udzielić porady genetycznej. Okazało się, że niezbędne jest stworzenie nowych zawodów oraz szkolenie lekarzy, by umieli z badań przez nas wykonywanych korzystać, a także opracowanie rekomendacji.

Staramy się, by powstała nowa specjalizacja pielęgniarska - pielęgniarka genetyczna, która byłaby nadzwyczajnym wsparciem dla lekarza i bezpośrednio opiekowałaby się pacjentem. Bardzo liczymy na zrozumienie i życzliwość ze strony Krajowej Izby Pielęgniarek i Położnych oraz Ministerstwa Zdrowia.

W onkologii staramy się o utworzenie zawodu doradcy ge- netycznego. Ten zawód jest najszybciej rozwijającym się na świecie zawodem medycznym, a w Polsce go w ogóle nie mamy. Doradca genetyczny, pracując pod kierunkiem specjalisty genetyki klinicznej identyfikowałby rodziny wysokiego ryzyka genetycznego i koordynował diagnostykę profilaktyczna u osób ryzyka, pomagając w codziennej pracy zarówno genetykowi klinicznemu jak i onkologowi.

Również laboratoria potrzebują odpowiedniej kadry. Po pierwsze laboratoria muszą być certyfikowane. Nie wystarczy na szyldzie napisać, że dane laboratorium jest laboratorium genetycznym, czy że robi badania wysokoprzepustowe, genomowe i kupić sprzęt. To tak nie działa.

Tylko komuś, kto się zupełnie na tym nie zna, wydaje się, że badania genetyczne są bardzo proste, a wynik badania jednoznaczny i prosty w interpretacji. To są trudne badania, wymagają dobrej znajomości genomowych baz danych i opracowania bioinformatycznego, a także szerokiej wiedzy opartej na światowym piśmiennictwie.

Osoba, która takie badania wykonuje, musi też umieć współ- pracować z innymi specjalistami - genetykiem klinicznym, onkologiem, specjalistą chorób rzadkich czy neurologiem, bo właściwa interpretacja wyniku wymaga pracy zespołowej. Dla prowadzenia nowoczesnej diagnostyki genetycznej udało się utworzyć nową specjalizację – medyczną genetykę molekularną.

Jej program został opublikowany we wrześniu (2023), a pierwszy egzamin specjalizacyjny (tzw. krótka ścieżka specjalizacyjna) dla tych, którzy już bardzo długo pracują w molekularnej diagnostyce genetycznej, ale nie mają formalnych uprawnień do autoryzacji wyników, będzie wiosną przyszłego roku. To będą kadry, które będą mogły kształcić kolejnych specjalistów medycznej genetyki molekularnej.

Po raz pierwszy dostęp do tej specjalizacji będą mieć biolodzy, biotechnolodzy, genetycy oraz osoby, które skończyły nowy kierunek - biomedycynę. Wszystkie te kierunki łączy to, że w programie studiów mają dużo genetyki, w tym genetyki molekularnej, a także diagnostyki genetycznej - zajęć z tego zakresu jest na tych kierunkach kilkukrotnie więcej niż na analityce medycznej.

Ta specjalizacja daje nam wielką nadzieję na zabezpieczenie kadr podczas tego skokowego wzrostu zapotrzebowania na badania genetyczne. Program dotychczasowej specjalizacji – laboratoryjna genetyka medyczna - przygotowującej specjalistów do diagnostyki genetycznej, jest obecnie aktualizowany, przewidujemy więcej szkoleń przygotowujących do wysokoprzepustowych badań genomowych.

Certyfikacja laboratoriów

Laboratoria genetyczne muszą pracować na odpowiednio wysokim poziomie, by ich wyniki były wiarygodne, a to spra- wia, że muszą być certyfikowane. Niestety, nie możemy tego zrobić w sposób, w który planowaliśmy, ponieważ nie ma ustawy o testach genetycznych. Szukamy więc rozwiązań zastępczych, co nie znaczy, że gorszych.

Od lat Polskie Towarzystwo Genetyki Człowieka robi dobrowolną certyfikację laboratoriów genetycznych. Jest to proces bardzo wymagający, w trakcie którego eksperci biorą pod uwagę wyposażenie laboratoriów, rodzaje i liczbę wykonywanych badań, oceniają kompetencje kadry, przeglądają wyrywkowo zanonimizowane wyniki wykonanych badań oraz zwracają uwagę na to, czy dane laboratorium poddaje się zewnętrznej ocenie jakości.

Jeśli laboratorium przejdzie pozytywnie taką ocenę i spełnia te wysokie wymagania, otrzymuje certyfikat Polskiego Towa- rzystwa Genetyki Człowieka w zakresie określonych w nim metod. Te certyfikaty są co trzy lata odnawiane, czyli cały proces jest regularnie powtarzany.

Ponieważ jest to obecnie jedyna możliwość certyfikacji la- boratoriów, to Ministerstwo Zdrowia i NFZ podjęły decyzję, że będą te certyfikaty uznawać. Oznacza to, że badania ge- netyczne będą kontraktowane przez te laboratoria, które te certyfikaty posiadają. I to jest dobra wiadomość dla pacjenta. Dlaczego? Bo w ostatnich latach laboratoria genetyczne wy- rastały jak grzyby po deszczu, a pacjent nie ma ani wiedzy, ani możliwości by samodzielnie ocenić, które są wiarygodne a które nie.
Pamiętajmy, że badania genetyczne stały się niezwykle modne, doszło do pewnego rodzaju fetyszyzacji diagnostyki ge- netycznej, której przypisuje się niekiedy nadmierne znaczenie. Niektórzy wręcz gotowi są podporządkować całe swoje życie wynikowi badania genetycznego, nie zdając sobie sprawy z pewnych ograniczeń badań genetycznych. Nie biorą na przykład pod uwagę, że poprzez mechanizmy epigenetyczne można na działanie genów wpływać. Dział medycyny, zajmu- jący się tymi zagadnieniami - epigenetyka - również rozwija się dynamicznie, z czym łączymy duże nadzieje. W tym obszarze postrzegamy szansę na wypracowanie dzia- łań profilaktycznych w wielu chorobach.

Potrzebujemy ustawy

Ustawa regulująca kwestie związane z badaniami genetycznymi zawsze była potrzebna, ale w tej chwili jest po prostu niezbędna. Od kilkunastu lat trwają nad nią prace, powstało kilka jej wersji. Pod kierownictwem prof. Michała Witta pra- cował zespół, składający się w połowie z genetyków, a w połowie prawników - stworzono pierwszą propozycję ustawy, która była bardzo dobrze oceniana. Niestety, wtedy, w 2012 roku, nie została wprowadzona w życie.

Potrzeba uchwalenia takiej ustawy jest paląca, skoro planu- jemy szeroko wprowadzić wysokoprzepustowe badania genomowe. Takie badania dostarczają ogromnych ilości danych, które trzeba odpowiednio przechowywać i chronić.

Ze względu na to, że te dane ujawniają wiele informacji o pacjencie, to musi my im zagwarantować nie tylko wysoką jakość, ale też bezpieczeństwo i poufność, a to wymaga odpowiedniego sposobu przechowywania.

Ustawa zapewni bezpieczeństwo pacjentowi, który musi wydać świadomą zgodę na to, na jakie rodzaje badań się godzi, do czego można wykorzystać pobrany od niego materiał genetyczny. Ustawa ta powinna również regulować to, u kogo nie wolno aktualnie robić badań i jak wyników badań genetycznych wykonanych dla celów zdrowotnych nie wolno wy- korzystywać. Ustawa wskazuje na konieczność interpretacji wyników badań genetycznych w kontekście rodowodowo - klinicznym i konieczność poradnictwa genetycznego.

W onkologii wciąż są niewystarczająco wykorzystywane badania, które są od lat dostępne. To są proste badania molekularne, ale również panele celowane sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Diagnostyka genetyczna w onkologii rozwija się i jest już na- stępne badanie - kompleksowe profilowanie genomowe, które jest potrzebne w ocenie jednoczasowej wielu zmian, które są w wielu genach w samej tkance nowotworu. To badanie jest niezbędne w terapii niektórych nowotworów dzięki temu, że bardzo precyzyjnie wskazuje, jaki lek będzie skuteczny. Badanie jest aktualnie w ocenie Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) i można oczekiwać, że w ciągu kilku miesięcy będzie dostępne dla pacjentów. Powinno ono być wykonywane w tych ośrodkach, które mają najlepsze laboratoria, wykonują badania genetyczne w onkologii metodą NGS i mają zespoły specjalistów, potrafiących takie badania interpretować i wykorzystać klinicznie.