PRZECIWCIAŁA BISPECYFICZNE – gdy wcześniejsze linie leczenia szpiczaka plazmocytowego stają się nieskuteczne

2024-09-02

Przeciwciała dwuswoiste/bispecyficzne stanowią praktycznie jedyną szansę dla części pacjentów z opornym na leczenie i nawrotowym szpiczakiem, dlatego ważne, by stały się dostępne w Polsce. Jedno z nich znalazło się na liście 10 priorytetów refundacyjnych w hematoonkologii na rok 2024.

Dzięki nowym lekom i schematom leczenia szpiczak plazmocytowy staje się chorobą przewlekłą dla coraz większej liczby chorych. Pierwszą linię leczenia mamy wręcz wzorcową. Jakie są jeszcze niezaspokojone potrzeby w obszarze szpiczaka plazmocytowego?

Rzeczywiście nie możemy narzekać. W ostatnich latach w Polsce obserwujemy stałą poprawę w dostę- pie do leków na szpiczaka plazmocytowego. Dzięki wspólnym wysiłkom pani konsultant krajowej w dziedzinie hematologii prof. Ewy Lech-Marańdy, Ministerstwa Zdrowia, wielu ekspertów i przedstawicieli organizacji pacjnenckich pierwszą linię lecze- nia mamy rzeczywiście na europejskim poziomie. Chcielibyśmy jeszcze móc stosować lenalidomid, a nie talidomid w schemacie z daratumabem u chorych, którzy się kwalifikują do przeszczepienia, ale nie jest to teraz najistotniejsza potrzeba.

Problemy zaczynają się później, ponieważ pacjenci w ciągu dwóch, a najpóźniej trzech linii leczenia wyczerpują możliwości dobrych terapii. Przypomnę, że opierają się one na trzech grupach leków: inhibitorach proteasomu, lekach immunomodulujących i przeciwciałach monoklonalnych anty-CD38. Jeżeli chory wyczerpie linie leczenia oparte na tych lekach, to w Polsce nie mamy dla niego skutecznych terapii, choć takie są zarejestrowane. Są to dwie grupy im-munoterapii: limfocyty z chimerycznym receptorem antygenowym, czyli limfocyty CAR-T, a druga tera- pia, która mogłaby być znacznie szerzej dostępna, to przeciwciała bispecyficzne albo dwuswoiste.

Przeciwciała dwuswoiste/bispecyficzne to stosunkowo nowa grupa leków, która w Polsce jest już trochę znana, ponieważ są już stosowane w innych chorobach hematoonkologicznych. Na czym polega ich innowacyjność?

Z jednej strony to bardzo nowoczesne leki, choć schemat takich terapii jest znany od lat. Pierwszym lekiem z tej grupy był blinatumomab stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej. Idea tych terapii polega na wykorzystaniu sztucznie stworzone- go przeciwciała, które ma dwa fragmenty wiążące antygen. Jeden z nich wiąże CD3, czyli białko typo- we dla limfocyta T, komórki, która powinna zabijać komórki nowotworowe, np. szpiczakowe. Drugi f ragment wiąże antygen na komórce nowotworu – w szpiczaku na komórce plazmatycznej. W szpi- czaku jesteśmy w dobrej sytuacji, bo antygenów, które występują prawie wyłącznie na plazmocytach, wydaje się, że jest dużo, co pozwala atakować kon- kretnie te komórki, a ograniczyć toksyczność wobec innych tkanek. Antygenów jest znanych więcej, ale zarejestrowane leki są skierowane przeciwko dwóm – antygenowi BCMA (cząsteczki teklistamab i elranatamab) i antygenowi GPRC5D (talkwetamab).

Skąd nazwa „przeciwciała dwuswoiste”?

Ze względu na swoistość cząsteczki i zdolność wią- zania dwóch różnych białek.

Jakie są korzyści ze stosowania przeciwciał dwu- swoistych/bispecyficznych? Co wiadomo o ich skuteczności?

Korzyść z zastosowania leku w chorobach nawrotowych, a taką jest szpiczak plazmocytowy, polega na tym, że pozwala on przełamać oporność na uprzedniej stosowane terapie. Ponieważ cząsteczki, o których mówimy, nie zostały dotychczas porównane ze sobą, należy spojrzeć na nie globalnie. W badaniach klinicznych, tych najwcześniejszych, rejestracyjnych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów, którzy już byli leczeni wszystkimi trzema terapiami, czyli inhi- bitorem proteasomu, lekiem immunomodulującym i przeciwciałem anty-CD38, i większość z nich wyka- zała oporność na te leki, przeciwciała bispecyficzne pozwoliły uzyskać odpowiedź kliniczną u od 60 do 75 proc. chorych. Nie osiągnęlibyśmy takiego efek- tu żadnym innym lekiem czy schematem lekowym oprócz terapii CAR-T. Te odpowiedzi kliniczne są dość długie – w badaniach było to średnio od roku do 2 lat. Tak więc przeciwciała dwuswoiste przeła- mują oporność na poprzednie terapie i przedłużają życie chorym, dla których nie ma innych opcji. Chcę podkreślić, że przeciwciała bispecyficzne w przeciwieństwie do terapii CAR-T nie są wytwarzane dla konkretnego chorego. To są leki, które możemy „zdjąć z półki” i podać każdemu pacjentowi.

W której linii leczenia szpiczaka plazmocytowego jest miejsce dla przeciwciał dwuswoistych i dlaczego?

W Europie wszystkie trzy przeciwciała dwuswoiste/ bispecyficzne uzyskały rejestrację w podobnym miejscu leczenia, czyli u pacjentów, którzy byli leczeni co najmniej trzema liniami, a te linie musiały zawierać inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący i przeciwciało anty-CD38. Z tym, że jest to miejsce przejściowe, bo te terapie są na tyle skuteczne i na tyle cenne, co widać w toczących się badaniach kli- nicznych, że na pewno te rejestracje przesuną się do wcześniejszych linii leczenia, włącznie z pierwszą. Takie badania są prowadzone również w Polsce. Przeciwciała bispecyficzne są obecnie zarejestrowa- ne od czwartej linii, natomiast już widzimy potrzebę, żeby to było co najmniej jedną lub dwie linie wcześniej. Drugi nawrót choroby, czyli trzecia linia, to już na pewno jest miejsce dla tych terapii.

Zatem można powiedzieć, że przeciwciała dwuswo- iste/bispecyficzne „załatwiają” problem z czwartą linią leczenia szpiczaka plazmocytowego, ale codalej?

Oczywiście chcielibyśmy więcej możliwości, ale trzeba pamiętać, że w wielu nowotworach nie ma tak skutecznego leczenia i tylu terapii jak w szpiczaku plazmocytowym. Gdybyśmy żyli w świecie idealnym, w którym nie ma konieczności zwracania uwa- gi na koszty, potrzebowalibyśmy jeszcze szerokiej refundacji trzech nowych grup leków dla opornego/ nawrotowego szpiczaka plazmocytowego. Pierwsza z nich to limfocyty CAR-T, które zgodnie z dostępnymi danymi należałoby zastosować naj- wcześniej. Potem byłyby przeciwciała bispecyficzne. Ich skuteczność po terapii CAR-T byłaby mniejsza, ale jest częściowo zachowana. A ponieważ są w tej grupie przeciwciała przeciwko różnym antygenom, można teoretycznie najpierw podać lek przeciwko antygenowi BCMA, a potem przeciwko antygenowi GPRC5D lub odwrotnie.
Kolejnym potrzebnym lekiem będzie belantamab mafodytyny, czasowo wycofany z rejestracji z powo- du jednego nieudanego badania klinicznego, ale który wróci, bo kolejne badania w schematach trój- lekowych są już bardzo obiecujące. W trakcie badań są jeszcze inne cząsteczki. Tak więc ścieżka pacjenta wygląda coraz lepiej pod warunkiem, że te leki będą dostępne również w Polsce.

Oczywiście, jeśli przeciwciała bispecyficzne będą dostępne w Polsce. Tak. To są leki bardzo wyrafinowane pod względem procesu produkcyjnego, tak więc nie są tanie, ale bardzo skuteczne.

Czy mogą się pojawić powikłania po tych lekach?

Tak, niestety nie ma róży bez kolców... Te powikłania są podobne do występujących po immunoterapii CAR-T, czyli zespół uwalniania cytokin, który przebiega jako reakcja zapalna z gorączką, czasami ze spadkiem ciśnienia tętniczego. Leki te wymagają uwagi, a przy pierwszych podaniach często hospita- lizacji. Rzadsze są immunologiczne powikłania neu- rologiczne, o nie do końca poznanym mechanizmie. Myślę, że szybko się nauczymy, jak postępować w takich przypadkach.

Natomiast pozostanie ‘stary’ problem, czyli powikła- nia infekcyjne, które biorą się również stąd, że te leki na razie są podawane w późnych liniach leczenia, czyli wtedy, kiedy odporność chorego jest naprawdę niska. Po drugie, leki te niszczą też zdrowe plazmo- cyty, a więc powodują hypogammaglobulinemię. Tutaj rozwiązaniem są przetoczenia immunoglobulin, które u większości pacjentów będą potrzebne. Po trzecie, przeciwciała bispecyficzne powodują też cytopenie, czyli np. neutropenię. Tak, więc powikłania infekcyjne będą tutaj prawdopodobnie najistotniejszym problemem, trzeba o nich pamiętać i być przygotowanym na odpowiednie diagnozowanie i leczenie takich pacjentów.