Przeciwciała dwuswoiste: KOLEJNY PRZEŁOM W DLBCL

2024-09-02

Hematoonkologia jest „lokomotywą” onkologii; nowoczesne sposoby terapii tu pojawiają się jako pierwsze. Jednym z takich przełomów są przeciwciała dwuswoiste (bispecyficzne), które coraz szerzej pojawiają się jako opcje leczenia.

 

Na czym polega przełom przeciwciał dwuswoistych w DLBCL, chłoniaku z dużych komórek B, najczęstszym agresywnym chłoniaku nieziarniczym?

Mamy dwa przełomy, jeśli chodzi o nowoczesną immunoterapię: pierwsza to immunoterapia z wykorzystaniem komórek CAR-T; druga to przeciwciała dwuswoiste (bispecyficzne). Jest to terapia wykorzystująca układ odpornościowy. Od terapii CAR-T różni się tym, że nie jest to leczenie komórkowe, tylko leczenie przeciwciałem, czyli produktem gotowym do zastosowania, który można podać w zasadzie od razu, gdy pacjent tego wymaga.

Mechanizm działania – jak sama nazwa wskazuje – polega na wykorzystaniu mechanizmu immunolo- gicznego, związanego z rozpoznaniem i zbliżeniem do siebie dwóch struktur. Pierwsza występuje na limfocycie T (liczymy tu na wywołanie odpowiedzi cytotoksycznej), druga – na nieprawidłowej komórce chłoniakowej.

Mechanizm działania polega na zbliżeniu limfocytu T (który ma zdolność do wzbudzania odpowie- dzi immunologicznej i zwalczania komórki nowotworowej) do komórki chłoniakowej, rozpoznanej przez drugą część przeciwciała dwuswoistego. Przeciwciało dwuswoiste buduje taką synapsę immunologiczną, wykorzystując efekt cytotoksyczny układu odpornościowego. Wykorzystujemy więc sprytnie układ odpornościowy pacjenta.

A jakie są efekty kliniczne zasto- sowania przeciwciał dwuswoistych w DLBCL?

Skuteczność leczenia jest wręcz zaskakująca: badania nowych terapii dotyczą zawsze pacjentów, dla których nie ma już innych opcji terapeutycznych lub są one nieskuteczne. Podobnie było w przypadku rejestracji dwóch przeciwciał dwuswoistych w chłoniaku DLBCL: epkorytamabu i glofitamabu: pierwszy z nich jest lekiem podawanym podskórnie, podaje się go do progresji choroby. Drugi to terapia dożylna, podawana przez określony czas. Leczenie otrzymywali pacjenci, którzy mieli wznowę choroby po dwóch liniach leczenia, a niektórzy z nich wcze- śniej otrzymali terapię CAR-T. Skuteczność była bar- dzo wysoka – w badaniach rejestracyjnych odsetki obiektywnych odpowiedzi wynosiły powyżej 50 proc. To bardzo dużo w tej grupie pacjentów, w której nie możemy zastosować żadnego innego leczenia.

Dla kogo terapie dwuswoiste byłyby najbardziej wskazane?

Mogą one być przeznaczone dla pacjentów, którzy mają wznowę choroby po terapii CAR-T, są też uzupełnieniem nowoczesnych terapii dla pacjentów, którzy nie zakwalifikują się do terapii CAR-T lub cho- roba będzie u nich przebiegać zbyt szybko, by móc zastosować u nich CAR-T, które przecież muszą być wytworzone.

Co ważne, przeciwciała dwuswoiste wydają się korzystniejsze pod kątem tolerancji terapii w porównaniu z technologią CAR-T; co prawda bezpośrednich badań porównawczych nie było, możemy jednak bazować na badaniach rejestracyjnych obu grup produktów. Efekty immunologiczne, na które zwra- camy szczególną uwagę, czyli zespół uwalniania cytokin, powikłania neurologiczne występują rzadziej w przypadku przeciwciał dwuswoistych.

To bardzo ważne również z tego względu, że część tych terapii może być podawanych nie w szpitalu, tylko w warunkach ambulatoryjnych: tak się dzieje w krajach zachodnich. Niektóre przeciwciała dwu- swoiste można podawać podskórnie, a w przypadku podań dożylnych są to w podania w krótkim wlewie, co nie wymaga hospitalizacji. To bardzo potrzebne terapie, ważna niezaspokojona potrzeba pacjentów. W przypadku chłoniaka DLBCL obydwie zarejestrowane terapie są w procesie refundacyjnym w Polsce.

W przypadku chłoniaka DLBCL pacjenci w Polsce w pierwszych liniach mają już dostęp do najnowocześniejszych opcji terapeutycznych?

Chłoniak rozlany z dużych komórek B jest chłoniakiem agresywnym. Choroba rozwija się szybko, ale u wielu pacjentów wyniki są dobre, liczmy na wyle-czenie. Już w przypadku stosowania klasycznej immunochemioterapii odsetki wyleczeń były na pozio- mie 60 proc. Te wyniki jeszcze się poprawiły, dzięki dodaniu do pierwszej linii polatuzumabu wedotyny: to terapia już refundowana w Polsce.

Wyzwaniem są pacjenci, których nie udało się wyleczyć w pierwszej linii leczenia, ale w kolejnej linii też mamy obecnie nowoczesne terapie: w przypadku młodszych pacjentów jest możliwość kwalifikacji do przeszczepienia szpiku, w przypadku starszych są nowe terapie, z wykorzystaniem układu odporno-ściowego. W trzeciej linii mamy możliwość zastosowania terapii CAR-T.

Przeciwciała bispecyficzne są pozycjonowane dla pacjentów po dwóch liniach leczenia: w trzeciej i kolejnych liniach. Dotyczy to naprawdę niewielu pacjentów – gdyż większość zostanie wyleczona w pierwszych liniach – dlatego liczymy na pozytywną decyzję refundacyjną. Zwłaszcza że przeciwciała bispecyficzne powoli wchodzą do leczenia w Pol- sce: od lipca dostępny jest mosunetuzumab: prze- ciwciało dwuswoiste zarejestrowane w chłoniaku indolentnym: chłoniaku grudkowym, gdy pojawia się niekorzystny przebieg choroby i nie ma już możliwości innego leczenia.

DLBCL jest chorobą agresywną, szybko przebiegającą. Nie zawsze jest czas na to, by pobrać limfocyty T, wytworzyć komórki CAR-T i podać pacjentowi. Dlatego przeciwciała dwuswoiste mogłyby być dobrą opcją?

Zdecydowanie tak; nawet jeśli patrzeć na możliwość dostępności. W Polsce jest obecnie ok. 10 ośrodków akredytowanych do podawania terapii CAR-T, gdyż podawanie terapii CAR-T rozwija się przy ośrodkach przeszczepowych, co też jest pewnym ograniczeniem. A jest ok. 50 ośrodków, które mogłyby poda- wać przeciwciała dwuswoiste – bo tyle jest oddziałów i klinik hematologicznych, które mają program leczenia agresywnych chłoniaków.

Czy są już jasne wytyczne: co powinno być podawane jako pierwsze: przeciwciała dwuswoiste czy terapia CAR-T?

W przypadku szpiczaka plazmocyowego mamy wyniki pokazujące, że nie powinniśmy raczej podawać technologii CAR-T po przeciwciałach dwuswoistych. Mówię „raczej”, ponieważ sytuacja kliniczna nie zawsze pozwala na wybranie optymalnej sekwencji. W przypadku chorych na DLBCL nie ma takich da- nych, wydaje się, że można w pewien sposób sekwencjonować leczenie.

W Stanach, gdy pacjent jest w ośrodku akademickim, to częściej jest kwalifikowany do terapii CAR-T; jeśli jest w innym ośrodku, bliżej domu, to raczej dostaje przeciwciało dwuswoiste. Nie musimy sztyw- no zalecać postępowania, na pewno w niektórych przypadkach chętniej najpierw podamy przeciwcia- ło dwuswoiste, a potem CAR-T (albo pacjent nie będzie już tej terapii potrzebował). W innym przypadku, jeśli technologia CAR-T okaże się nieskuteczna, pacjent może być zakwalifikowany do przeciwciał dwuswoistych.

Czy jest szansa, że dla części pacjentów w trzeciej linii, przeciwciała dwuswoiste okażą się tak efektywne, że dojdzie do wyleczenia?

Nie mamy jeszcze aż tak długich obserwacji, dlatego ostrożnie podchodzimy do takich stwierdzeń. Widzimy jednak spektakularne efekty zastosowania przeciwciał dwuswoistych. Być może tak, jednak obserwacje są jeszcze za krótkie.

Wrócę jeszcze do formy podawania leków; dziś co- raz częściej mówi się o tym, że dzięki możliwości stosowania leków podawanych podskórnie można w pewien sposób „odciążyć” oddziały hematologiczne, które są przeciążone. W przypadku przeciwciał dwuswoistych tak może się stać? Generalnie tak, jednak konieczne są pewne zmiany systemowe, by stało się to realne: ważne jest to, żeby podawanie podskórne w ambulatoriach miało odpowiednią wycenę.

Na pewno też pierwsze podania leku powinny od- bywać się w zabezpieczeniu szpitalnym, gdyby u pacjenta pojawiły się działania niepożądane. Jed- nak to prawda, że docelowo, w przypadku leków podawanych podskórnie kolejne podania potencjalnie mogłyby odbywać się bliżej miejsca zamieszkania pacjenta.

Obydwie opcje przeciwciał dwuswoistych w DLBCL są bardzo potrzebne pacjentom?

Tak, w przypadku epkorytamabu firma wspiera dostępność dla pacjentów, pierwszych 30 chorych już skorzystało z leczenia. To istotny wkład; mimo że nie ma jeszcze refundacji, firma chce, by lek był dostępny dla polskich pacjentów.

Same przeciwciała dwuswoiste to ogromny przełom w onkologii?

Tak, to kolejny, bardzo ważny przełom. Mamy obecnie kumulację, jeśli chodzi o rejestrację przeciwciał dwuswoistych i kumulację potrzeb refundacyjnych. Eksperci skupieni wokół Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, gdy określili listę TOP Hemato 10, to okazało się, że połowa terapii na liście to przeciwciała dwuiswoiste. A i tak nie wymieniliśmy wszystkich, które są już zarejestrowane. Widać, że są to bardzo potrzebne terapie, przełomowe w hematologii.